Змей яд: Змеиный яд в медицине Статьи

Змеиный яд в медицине Статьи

Змеиный яд это — древнее традиционное средство лечения разнообразных болезней, несмотря на то, что небольшого количества этого вещества достаточно, чтобы вызвать летальный исход. Однако, если принимать яд в соответствующих пропорциях, можно избавиться от многих заболеваний. Во всем мире, традиционная медицина и гомеопатия уже давно применяют препараты с содержанием этого компонента.

С глубокой древности люди знали, что змеиный яд не только убивает, но и приводит к выздоровлению.

Состав 

Змеиный яд имеет очень сложный состав и различается в зависимости от вида пресмыкающегося. В основном он содержит белки, кислоты, аминокислоты, целый спектр различных ферментов и микроэлементов. По этой причине исследователи изучают действие ядов на организм человека и способы применения в борьбе с такими серьезными заболеваниями, как эпилепсия, рак, сложные заболевания суставов, сердечно — сосудистые заболевания, а также производство сыворотки от укусов ядовитых змей.

Состав яда очень специфичен для каждого вида змей и меняется в зависимости от времени года. Основным компонентами являются: токсические протеины (нейротоксины, ингибиторы протеазы) и ацетилхолин-эстеразы, ингибитор (анти холин-эстераз, протеиназ ингибиторы), в том числе специфические токсины, которые вызыают быстрый паралич у жертвы. Яды также имеют действие токсических ферментов (гидролаз, аминокислотный оксидаз, фосфолипазы А2, геморрагин, миотоксин), функция которых заключается в распространение яда током крови в по организму добычи. Кроме того, яд желез содержит нуклеотиды, свободные аминокислоты, сахара, липиды и ионы металлов. Следующее, по токсичности компоненты: нейротоксины или нервные яды, вызывают паралич путем пресинаптических [ингибирования высвобождения нейромедиаторов] или постсинаптических атак [блокада рецепторов] и судороги [передатчик усиления высвобождения, например, путем блокады калиевых каналов, или ингибирование передатчик-озоноразрушающие ферментов, например ацетилхолин-эстеразы.

Кардиотоксичность – яды, вызывающие коллапс сердечной мышцы; необратимая деполяризация сердечной мышцы и нервов вызывают нарушения проводимости, фосфолипазы вызывают гемолиз, угнетение высвобождения ацетилхолина через PLA2.

В яде содержатся антикоагулянты, которые нарушают свертываемость крови; геморрагические факторы (вызывают кровотечения), протеолитические ферменты — протеазы, которые вызывают некрозы — местная гибель клеток и тканей. После укуса морских змей в организме происходят обширные кровоизлияния. Яды некоторых пород гадюк содержит гиалуронидазу, нейротоксины и протеолитические ферменты ядов. Последствия таких укусов: обширные кровотечения, нарушения свертываемости крови, разрушение тканей и сердечно сосудистой шок. Все белковые компоненты змеиных ядов являются антигенами и применяются для получения сыворотки против отравления подобными ядами.

Полезные свойства

Сегодня змеиные яды широко используются в различных областях фармацевтической промышленности и медицины.

От яда африканской гадюки, например, может быть получена сыворотка свертывания белка. В результата фармацевтических исследователей был разработан препарат Тирофибана, первый представитель группы ингибиторов свертывания. Это предотвращает появление бляшек, закупорку кровеносных сосудов, образование тромбозов и, следовательно, инсульты и сердечные приступы могут быть предотвращены с помощью этого средства.

Препарат, который получают из ядовитых веществ южноамериканского ланцелота, способствует свертываемости крови и успешно применяется в лечении ран.

Проводятся эксперименты для применения змеиного яда в терапии раковых опухолей, в частности, способность блокировать метастазирование или остановить увеличение новообразований.

Применение в гомеопатии

Яд змеи успешно зарекомендовал себя в лечении ревматических заболеваний и артритов. В малых гомеопатических дозах, он очень эффективен при лечении всех хронических воспалительных заболеваний. При ядотерапии или токсинтерапии, принимают лишь одну сотую миллиграмма. Это крайне небольшое количество токсина ликвидирует очаги воспаления в суставах через мышечное расслабляющее действие и укрепление иммунную систему.

Подобные гомеопатические препараты на змеином яде показаны при хронических болях, мигрени, невралгии, воспалениях почек, астмы, экземы, сенной лихорадки и некоторых видах аллергий. До сих пор этот уникальный метод демонстрировал быстрые успехи лечения.

Благодаря своим лечебным свойствам, змеиный яд является активным ингредиентом в составе многих мазей, имеющих обезболивающее, противовоспалительное действие, повышает свертываемость крови, используется при лечении гематом, различного вида травм и ушибов. Он также используется для профилактики ревматических заболеваний, от болезней суставов, болей в спине, используется в качестве дополнительной терапии при некоторых заболеваниях сердечно — сосудистой системы, а также в косметологии.

Осторожно, змеи!

Если Вы любите гулять в лесу или степи, собирать грибы и ягоды, любите туристические походы, то обязательно прочтите эту памятку. В ней рассказывается, как уберечься от укуса змеи и что делать, если это несчастье произошло с Вами или вашими друзьями и близкими.

Как уберечься от укуса змей?

Осторожность — лучший способ предотвратить змеиные укусы.

• Нельзя ходить по лесу босиком.

• Если ищете грибы или ягоды, не раздвигайте траву и кустарник руками — используйте для этого палку. Потревоженная палкой змея быстро уползает.

• Змею нельзя брать в руки.

Считается, что если змею схватить за шею, то она не сможет укусить. Это опасное заблуждение и такие попытки могут окончиться бедой.

Распространенное мнение о том, что змеи первыми нападают на человека и прыгают на него, не соответствует действительности. Если пройти мимо змеи, не трогая ее, она останется лежать на месте или уползет в сторону. Но если на нее наступить или неосторожно схватить рукой — наносит укус.

Находясь в состоянии возбуждения и собираясь укусить. Змея сворачивается петлеобразно, затем молниеносно выбрасывает вперед переднюю, часть тела, кусает и столь же мгновенно оттягивает голову назад. Этот бросок вперед, в глазах испуганного человека, и представляется «прыжком » змеи.

Укус змеи — это обычно результат неосторожности человека или акт самозащиты змеи.

Конечно, не всех змей надо бояться. Так, из 2500 видов, ядовитых 270. На территории бывшего Советского союза обитает 10 видов ядовитых змей. В Средней Азии это гюрза, кобра, щитомордник. В степях Украины, Молдавии, Крыма, Северного Кавказа — степная гадюка и щитомордник. В Европейской части России из ядовитых змей наиболее широко распространена обыкновенная гадюка. На севере она заходит за полярный круг, а на юге достигает Черноморских и Каспийских степей. Заселяя лесную и лесостепную зону. Гадюка обыкновенная обитает в лиственных, смешанных лесах и болотистой местности.

Окраска змей варьирует. Чаще они серые или бурые, с темной зигзагообразной полосой на спине. Но встречаются красновато-бурые, рыжеватые и совсем черные, без всякой полосы. Красноватых и рыжеватых гадюк благодаря окраске нередко путают с медянками — небольшими неядовитыми змеями.

Как определить — ядовита или безвредна змея?

Внешние признаки, по которым сразу можно было бы узнать ядовитую змею и легко отличить ее от неядовитой, в большинстве случаев, отсутствуют.

Кардинальные же различия между ними — это наличие у ядовитых змей 2-х ядовитых зубов, более длинных, чем все остальные. Внутри них или на их поверхности имеются каналы для стока яда, которые открываются наружу.

Так называемое жало змеи к ядовитому аппарату никакого отношения не имеет. Это язык, тонкий и длинный, черного цвета, раздвоенный на конце.

При спокойном состоянии змеи он расположен в особом месте, под дыхательным горлом. Ползая змея постоянно высовывает язык, обследуя попадающиеся предметы и ощупывая со всех сторон убитую ею добычу, прежде чем начать ее заглатывать.

Укус ядовитой змеи всегда можно узнать по двум красным точкам, находящимся на небольшом расстоянии одна от другой. Это следы от прокола кожных покровов ядовитыми зубами. Укус неядовитой змеи никогда не оставляет таких точек.

Укус ядовитой змеи сразу же вызывает резкую, жгучую боль, которая нарастает. На месте укуса быстро возникает кровоподтек, отек и по ходу лимфатических сосудов вскоре появляются красные полосы. Почти одновременно с этим развиваются общие симптомы отравления: сухость во рту, жажда, сонливость, рвота, понос.

По действию на организм яды змей делят на нейротоксические и гемопатические.

Нейротоксические яды, свойственные кобрам (аспидам), преимущественно влияют на нервную систему. При отравлении развиваются судороги, расстройство речи и глотания, иногда двигательные параличи. От остановки дыхания может наступить смерть.

Гемопатические яды свойственны для гадюк. Они нарушают нормальную функцию кровеносной системы, поражая кровеносные сосуды и кровь. Характерной чертой отравления ядом гадюк является его двухфазное действие на кровеносную систему. Так, в течение первой, короткой фазы отмечается резкое повышение свертываемости крови. Вторая фаза длительная, характеризуется резким снижением или полной утратой свертываемости крови.

После укуса гадюки обыкновенной кровоточивость иногда продолжается до 2-х недель.

У пострадавшего наблюдается головокружение, адинамия, учащенное дыхание и пульс, падение артериального давления.

При укусе ядовитой змеи яд попадает в мягкие ткани, богатые подкожными лимфатическими сосудами. Яд распространяется вместе с лимфой — бесцветной жидкостью, содержащейся во всех тканях человека. Именно с током лимфы, а не крови яд попадает в ткани организма.

Установлено, что при неподвижной конечности скорость движения лимфы резко уменьшается, в то время как при движении усиливается во много раз.

Отсюда первое правило доврачебной помощи:

Пострадавшего надо сразу уложить на землю и придать неподвижность укушенной конечности.

После этого пострадавшего надо доставить в больницу или любой медицинский пункт, где ему введут противоядную сыворотку и окажут другую необходимую помощь.

Развитие разного рода осложнений после укуса ядовитых змей, а иногда и смертельный исход зависят от неумения оказать первую помощь и неправильного лечения.

Такие методы как отсасывание, надрезы, перетяжки, наложение жгута, прижигания, не только бесполезны, но и опасны при укусе змеи.

Они не задерживают всасывание яда, а резко ухудшают состояние пострадавшего. Известны случаи, когда такое «лечение», а не сам укус, стали причиной гибели людей.

Пострадавшему от укуса ядовитой змеи предписывают строгий постельный режим, обильное горячее питье, к рукам и ногам прикладывают грелки.

Охлаждение тела и укушенных конечностей строго противопоказано.

Полезно приложить к ранкам, особенно если они кровоточат, в первые 40 минут после укуса, медицинские пиявки. Средство это, рекомендовавшееся еще в древности, оказалось незаслуженно забытым.

Важнейшим методом клинического лечения является струйно-капельное переливание крови, которое препятствует прогрессированию малокровия, повышает свертываемость крови, уменьшает кровотечение и способствует обеззараживанию яда. Применяются препараты, уменьшающие проницаемость и ломкость кровеносных сосудов. Большую пользу приносит витаминотерапия (вит. Р, С, В 12).

Ввиду возможности возникновения гнойно-септических осложнений — при змеиных укусах показано введение пострадавшему антибиотиков.

Однако важно помнить, что змеи служат источником ценных лечебных препаратов. Так из яда гюрзы и гадюки получают кровеостанавливающие препараты, из яда кобры — лекарства, оказывающие обезболивающее и успокаивающее действие. Из яда змей делают также специальные сыворотки, которые вводят пострадавшим от укуса. Кроме того, змеи приносят большую пользу, уничтожая огромное количество вредителей — крыс, мышей, саранчу и многих других насекомых, наносящих большой ущерб хозяйству.

 Поэтому змей нужно остерегаться, но ни в коем случае не убивать. 

Все ядовитые твари Земли: внушающие страх, несущие пользу

• Джонатан Амос
• обозреватель Би-би-си по науке

31 октября 2017

Автор фото, Harry Taylor / NHM Image Resources

Подпись к фото,

Летучие мыши-вампиры в самом деле сосут кровь, а чтобы она лучше текла, впрыскивают жертвам антикоагулянт

Постарайтесь вызвать в своем воображении самого страшного из всех монстров, какие только водятся в самом темном уголке вашего сознания.

Ладно, сразу скажу — не напрягайтесь, потому что такое вам никогда не представить.

В самом деле, что может сравниться с омерзительного вида червеобразным организмом, который впивается в вас своими четырьмя армированными металлом челюстями?

После того, как эти острые шипы прочно вонзились в вас, они впрыскивают парализующий яд, растворяющий вашу плоть, которую этот червь потом всасывает. Мило, не правда ли?

Хорошо еще, что эта тварь размером не длиннее вашего мизинца, но увеличенная фотография этого монстра заставляет перевернуться всё у вас внутри.

Автор фото, NHM

Подпись к фото,

Этот ужас и кошмар на самом деле — мечта нейроспециалистов

Этот червь шистосома — лишь одна из многочисленных «звезд», которые будут явлены во всей красе на выставке, посвященной ядовитым организмам и открывающейся в лондонском Музее естествознания.

Конечно, если вас страшат пауки, змеи, муравьи, осы, скорпионы или даже утконосы (да-да, они тоже ядовитые, вы не знали?), то лучше вам на эту выставку не ходить.

Но если вас интересует процесс эволюции и удивительные биохимические эксперименты, проделанные природой за последние полмиллиарда лет, то эта выставка позволит вам совершить массу захватывающих открытий.

К тому же надо признать, что мы все равно не можем отгородиться от окружающего мира со всеми его, порой не самыми обаятельными созданиями.

Неспроста в английском языке существует выражение, что вас никогда не отделяет больше шести футов от ближайшей крысы. Это в равной степени относится и к ядовитым существам, или, по крайней мере, продуктам, созданным на основе их ядов.

Так что расслабьтесь и окунитесь в этот ужас.

Автор фото, NHM

Подпись к фото,

Немки — мастера камуфляжа, на самом деле это осы, напоминающие муравьев

«Вы едите фрукты, их опыляют пчелы, а они — ядовитые, — говорит специалист по эволюции ядов Музея естествознания доктор Роналд Дженнер. — Фиги тоже опыляются ядовитыми осами-паразитами. Если вы любите кальмаров или осьминогов — они ядовитые. Даже если вы пользуетесь косметикой — в ней содержится яд: к примеру, в состав маски для лица входит синтезированный змеиный пептид, расслабляющий мышцы».

«Быть может, вы и не догадываетесь, но в лекарстве от диабета, скорее всего, содержится синтетический вариант яда, — продолжает доктор Дженнер. — Даже любимое вами красное вино часто осветляют с помощью плавательных пузырей ядовитых видов сомов. Об этом вам не расскажет никакая этикетка, но ядовитые щупальца глубоко проникли в вашу жизнь.

Да что там говорить, возьмите одежду из хлопка. Мы можем выращивать эту монокультуру в таких объемах только благодаря осам-паразитам, которые уничтожают многочисленных насекомых, питающихся соком из хлопковых коробочек. Если бы не эти осы, не видать бы нам никакого урожая хлопка. Так что без яда нам и шагу не ступить».

Доктор Рональд Дженнер буквально заражает вас энтузиазмом, когда демонстрирует своих любимых чудовищ.

Автор фото, NHM

Подпись к фото,

Яд комодского варана, которого еще называет драконом острова Комодо, резко понижает кровяное давление жертвы, которая впадает в кому

К счастью, все они мертвы. Да к тому же большинство хранится за стеклом, погруженными в консервирующий раствор, так что их боевой арсенал можно безбоязненно рассмотреть с близкого расстояния.

Сам Рональд много работает именно с шистосомой. Этот паразит вырабатывает нейротоксин, который используется в лабораториях всего мира, где изучается передача информации между нервными клетками.

«Когда шистосома впрыскивает яд в свою жертву — обычно какое-нибудь ракообразное — у того наступает спастический паралич, — поясняет доктор Дженнер. — Но самое удивительное заключается в том, что этот процесс является обратимым».

«Ученые разложили токсин на составляющие, чтобы извлечь именно тот белок, который активизирует каналы связи нервных клеток. Они применяет его к клеточной культуре, изучают процесс передачи информации, а затем «стирают» эффект паралича. Полную молекулярную структуру этого белка мы расшифровали только в этом году, это огромная молекула, и ничего подобного мы в природе еще не видели».

Автор фото, NHM

Подпись к фото,

Яд египетской кобры может быть смертельным, однако некоторые потенциальные жертвы сумели выработать к нему иммунитет

Некоторые яды сгущают кровь, у жертвы образуются тромбы, это ведет к инсульту и быстрой смерти. Другие токсины, наоборот, разжижают кровь. Ими пользуются летучие мыши-вампиры: они питаются кровью из раны животных, которая под воздействием этого токсина долго не свертывается.

Несмотря на все неприятные ассоциации, фармацевтический потенциал таких токсинов просто огромен.

Один из самых знаменитых примеров — бразильская копьеголовая змея, яд которой резко понижает кровяное давление жертвы. После укуса та быстро теряет сознание и падает.

Яд этих змей навел ученых на мысль о создании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые позволяют справиться с повышенным давлением у людей.

Автор фото, NHM

Подпись к фото,

Паук-павлин ядовит, как и большинство его собратьев

Ну и, конечно, еще есть так называемый «Гила монстр» — аризонский ядозуб, ящерица, болезненный укус которой содержит пептид, способный регулировать уровень сахара в крови.

Фармацевтическая компания AstraZeneca продает основанное на этом пептиде лекарство Эксенатид, которое позволяет держать под контролем диабет второго типа. Лекарство приносит компании сотни миллионов долларов годовой прибыли.

Автор фото, NHM

Подпись к фото,

Благодаря этому страшилищу компания AstraZeneca получает сотни миллионов долларов в год

Но конечно, всем хочется знать, кто же самый ядовитый в коллекции Рональда. «Да, — признается доктор Дженнер, — меня всегда спрашивают, так кто же всё-таки самый страшный из всех».

Действительно, сравнивать яды непросто, потому что в этой химической войне у всех своя, порой очень узкая, специализация. Один и тот же яд может отлично сработать в случае с одной жертвой и оказаться бесполезным применительно к другой.

И все же у Рональда есть свой «любимчик» — тайпан, обитающий на северном побережье Австралии и в Папуа — Новой Гвинее.

В токсикологии для описания силы яда исследователи применяют термин «средняя летальная доза» — то количество смертоносного вещества, при котором погибает половина испытуемых.

«Если взять дозу самого сильного измеренного яда тайпана, доставленного за один укус, то он способен убить 50% из 3,3 млн мышей, это просто безумие какое-то», — восхищается доктор Дженнер.

Автор фото, NHM

Подпись к фото,

У разных видов имеются свои механизмы доставки яда

В живой природе насчитывается около 90 различных способов доставки яда в тело жертвы — для убийства добычи или защиты от хищника, и сейчас ими пользуется около 200 тыс. видов живых существ.

Это наглядное свидетельство эффективности ядов. И практически у каждого живого организма имеется генетический набор инструментов для того, чтобы развить этот механизм.

«При желании можно сделать ядовитыми даже людей, — смеется Рональд. — Правда, для этого понадобится вдумчивая селекция и около двух миллионов лет, но это вполне достижимо. И начал бы я со слюны».

Отравления ядом змей зафиксированы во всех районах области

 На 3 августа в Областной центр острых отравлений поступили 30 больных, из них семеро детей, с укусами гадюк.

Ежегодно в мире укусы ядовитых змей получают до 500 тысяч человек, из них около 50 тысяч — умирают. На территории стран СНГ — 58 видов змей, из них 10 — ядовитые. В нашей области распространена гадюка обыкновенная. Отравления ядом змей зафиксированы во всех районах области, в том числе и на окраинах Екатеринбурга (окрестности озера Шарташ, Балтым, «Каменные палатки»).

Ядоносный аппарат состоит из ядопродуцирующих желез, выводных протоков и ядопроводящих зубов. В железах обыкновенной гадюки около 30 мг яда. Различают влияние истинных токсинов (у гадюки — виперотоксин), влияние токсических веществ, образующихся в результате отравления организма и влияние ферментов, содержащихся в яде (фосфолипаза А и Б, гиалуронидаза и др.). Яд действует на кровь, кровеносные сосуды, сердце, печень, вызывает местное поражение тканей. В момент укуса боль не сильнее, чем от булавочного укола. Через несколько минут увеличивается отек, возникает жжение, боль, через несколько часов боль становится нестерпимая, отек распространяется на всю конечность, переходит на туловище. Конечность приобретает багрово-синюшную окраску. У пострадавшего вскоре после укуса появляется слабость, головокружение, обмороки, иногда возбуждение, одышка, тошнота, рвота, горький вкус во рту. Если змея прокусывает вену, яд сразу попадает в кровь, тогда общие явления развиваются быстрее и сильнее местных. Через несколько часов может развиться кровоточивость.

Тяжесть отравления зависит от вида змеи, дозы яда и места его попадания, от времени года. Большинство отравлений происходит днем, хотя активнее змеи ночью. В жаркую погоду развивается более тяжелое отравление. Для гадюк оптимальная температура не менее +25⁰. После линьки змеи токсичность яда увеличивается в десять раз. Максимально токсичен яд змей в возрасте 6-9 месяцев и одного года. Змеи обычно не агрессивны, кусают, когда их дразнят, беспокоят, причиняют боль. Чаще укус происходит случайно.

Чего нельзя делать при укусе змей?

Нельзя накладывать жгут — жгут или давящая повязка приведут к омертвению тканей, иногда даже к ампутации конечности. Нельзя делать насечки — это приведет к инфицированию, образованию длительно незаживающих ран, к гангрене. Нельзя поить алкоголем, в этом случае яд фиксируется в нервной ткани. Нельзя прижигать — это ведет к некрозу тканей. Отсасывание яда из ранки малоэффективно даже через 2-3 мин после укуса, абсолютно неэффективно через 10 минут, абсолютно неэффективны механические средства («груши»), а отсасывание ртом приводит к инфицированию ранки, а также к отравлению змеиным ядом человека, оказывающего помощь, если у него есть ранки в ротовой полости. Основное количество осложнений связано даже не с тяжестью отравления, а с неправильно оказанной первой помощью, особенно это касается наложения жгута.

Что нужно делать? Уложить пострадавшего, дать обильное питье, обездвижить пораженную конечность, использовав подручные средства. Ранку смазать йодом, наложить чистую салфетку (платок). Дать обезболивающий препарат (ибупрофен или анальгин). Как можно быстрее доставить пострадавшего в ближайшую больницу, откуда его перевезут уже в токсикологический центр. Если пострадавшего можно в течение 2-3 часов после укуса доставить в центр острых отравлений, то везти в местную больницу не целесообразно, лучше сразу везти в центр острых отравлений. Всегда можно проконсультироваться по телефону с врачом-токсикологом.

Как уберечься от укусов змей? При ходьбе по местам, заросшим кустарником или травой, следует раздвигать их палкой. От укусов защищают резиновые или кожаные сапоги, плотные шерстяные носки. В походе перед сном необходимо тщательно осмотреть палатку, снятую одежду и обувь туго свернуть, а утром осмотреть ее и встряхнуть. 

Телефоны и адреса токсикологических центров в Свердловской области: Свердловская областная клиническая психиатрическая больница, центр острых отравлений, тел. (343) 2619996, 2299857, Екатеринбург, Сибирский тракт, 8 км.; Психиатрическая больница № 7″, отделение острых отравлений, (3435) 254388, Н.Тагил, 25 квартал; МБУ ГКБ № 14, г. Екатеринбург, отделение острых отравлений, (343) 3381977, Екатеринбург, ул. 22 партсъезда, 15а.

Сыворотка при укусе гадюки не является панацеей, может вызвать анафилактический шок, решение о введении сыворотки может быть принято только в стационаре.

Приложение: Первая помощь при укусах змей | Экологическая тропа острова Кижи| Электронная библиотека

Хотя гадюка и ядовитая змея, но отличается миролюбием, боится человека и при встрече с ним всегда старается уползти и спрятаться. Кусает она лишь случайно или в безвыходном положении, защищаясь, или, например, если на нее наступят ногой или неосторожно схватят руками, приняв за ужа. В любом случае о своем присутствии она предупреждает крупных животных и человека довольно громким шипением, которое на выдохе производит своеобразная голосовая связка, идущая вдоль гортани змеи. При этом гадюка принимает весьма характерную позу, S-образно изгибая переднюю часть туловища. Одним рывком она может выбросить немногим более 1/3 длины туловища, что при средних размерах наших гадюк (около 50–60 см) составляет 20–30 см. Прыгать («как пружина») гадюка не в состоянии, равно как и «катиться колесом, ухватив себя зубами за хвост». Если бежать уже поздно, а шипение и угрожающая поза не помогают, гадюка иногда может «пугать», делая не укус, а удар головой с закрытым ртом. Сам укус (укол) гадюки почти безболезнен, но его последствия неприятны, хотя, как правило, не смертельны, и больные обычно выздоравливают через 7–14 дней.

За многие десятилетия в нашей стране известно всего несколько случаев гибели людей (в основном детей), укушенных гадюкой, но и здесь причиной смерти мог быть не сам укус, а неправильное лечение. В Карелии же, несмотря на частую встречаемость гадюк, похоже, вообще не было ни одного случая со смертельным исходом.

Яд гадюки оказывает на человека местное и общее действие. Местное действие выражается в появлении опухоли, постепенно в течение 4–5 часов распространяющейся почти на всю укушенную конечность, сильной боли в суставах, омертвлении и разрушении тканей в месте укуса. Общее действие сказывается в слабости, головокружении, обморочном состоянии или возбуждении, иногда в судорогах, рвоте, одышке и ослаблении сердечной деятельности. При своевременном и правильном лечении выздоровление наступает через несколько дней, хотя слабость чувствуется иногда еще два – три месяца. В тех же случаях, когда применяют опасные способы самолечения, болезнь может затянуться надолго и протекать с тяжелыми осложнениями.

Особо следует предостеречь от применения многочисленных «домашних» средств и устаревших способов первой помощи, которые, как показала медицинская практика, не только бесполезны, но даже опасны для жизни пострадавшего.

Издавна считалось, что перетягивание конечности выше места укуса локализирует яд, замедляет его поступление в общий кровоток и распространение по телу. Однако специальные исследования показали, что наложение жгута не снижает тяжести интоксикации, не задерживает распространения яда и воспалительного отека, а лишь нарушает кровообращение, ухудшает питание тканей пораженной конечности и вызывает их некроз (распад) вследствие развивающихся застойных явлений.[текст с сайта музея-заповедника «Кижи»: http://kizhi.karelia.ru]

Нецелесообразно также вводить вокруг места укуса двухпроцентный водный раствор марганцовокислого калия (что обычно рекомендуют с целью нейтрализации или локальной фиксации яда), так как эта мера лишь способствует разрушению нормальной анатомической структуры мягких тканей, а на яд никакого действия не оказывает.

Лечение змеиных укусов прикладыванием к ране листьев, земли, паутины, смазывание ее керосином, слюной и т.д. – результат невежества. Такая «помощь» может принести пострадавшему огромный вред, так как действие яда, не ослабляется, а в рану могут попасть бактерии столбняка, газовой гангрены и другие патогенные микроорганизмы и вызвать тяжелое заболевание.

Не только бесцельны, но и опасны всякого рода прижигания раскаленным железом, углем из костра, порохом и т. д. Они вызывают тяжелый ожог, усиливающий распад тканей и болевые явления, и заставляют организм, ослабленный ядом змеи, тратить силы на борьбу еще с одним недугом.

Резко отрицательно надо относиться и к такому «народному средству» против змеиных укусов, как употребление спиртных напитков. Алкоголь расширяет кожные сосуды, понижает давление крови и только ускоряет всасывание яда. Кроме того, алкогольное опьянение снижает сопротивляемость организма, его способность противостоять действию яда, и мешает применению действенных медицинских средств. Особенно опасно лечение водкой детей. Это может привести к смерти гораздо скорее и вернее, чем укус змеи.

Все эти и многие другие рекомендуемые «бывалыми людьми» меры ничего, кроме вреда, принести не могут, и применять их ни в коем случае не следует. Вредное действие оказывают и надрезы в месте укуса, и кровопускания, выполненные грязными инструментами и неподготовленными людьми. Такие процедуры травмируют рану и, главное, способствуют ее заражению болезнетворными организмами. Однако квалифицированный медицинский работник поможет пострадавшему, если стерильным инструментом выполнит надрез на месте вхождения зубов, но не позже чем через 1 минуту после укуса (пока яд не «всосался»), а затем выдавит из ранки кровь, загрязненную ядом, продезинфицирует и обработает ранку.[текст с сайта музея-заповедника «Кижи»: http://kizhi.karelia.ru]

Современная медицина использует совершенно иные, вполне эффективные приемы первой помощи и лечения, которые сводятся к щадящей терапии.

• После укуса гадюки следует немедленно приступить к отсасыванию яда ртом или, если это по каким‑то причинам невозможно (кровоточащие десны, повреждения слизистой оболочки рта и т.д.), – к отжиманию яда в течение 5–7 минут.
• После этого нужно придать укушенной конечности неподвижность, фиксируя ее с помощью тут же изготовленных шин, уложить пострадавшего на носилки и доставить в стационар.
• Пострадавшему от укуса змеи предписывают постельный режим, обильное горячее питье, к рукам и ногам прикладывают грелки, вводят успокаивающие и поддерживающие сердечную деятельность и дыхание препараты. При наличии сильной боли прибегают к местной новокаиновой блокаде. В тяжелых случаях хорошие результаты дает струйно–капельное переливание крови.
• Но самое действенное лечение заключается в подкожном введении 20–30 мл концентрированной противозмеиной сыворотки. При этом, однако, нужно помнить, что, как любой белковый препарат, сыворотка может вызвать аллергию. Именно в этом – в грамотной первой помощи, быстрейшей отправке в больницу и квалифицированном стационарном лечении – залог выздоровления пострадавшего от укуса гадюки.

Наш личный опыт работы с гадюкой (и полученные от нее укусы) позволяет предложить самый простой, безопасный и довольно эффективный метод самолечения. Он не требует никаких специальных приспособлений, кроме воли и скорости реакции: сразу же после укуса яд из ранки нужно выдавить.

В этой рекомендации главные слова «сразу же», что означает не позднее чем через 15 секунд! Обычно много дефицитного времени уходит на испуг, слезы, бегство с места встречи со змеей, крики и ожидание помощи, ругань, призывы убить «гада». Так можно упустить те важные мгновения, когда яд проникает в ткани и становится недоступен для простых приемов лечения. У гадюки очень мало яда, но он сильно токсичен (примерно в 20 раз сильнее, чем яд гюрзы), поэтому достаточно быстро всасывается, и действовать нужно без промедления.

Итак, если гадюка все же укусила, необходимо отойти на безопасное расстояние от змеи (т. е. на 3–5 м) и начать выдавливать яд, нажимая по краям ранки. В первые секунды капелька яда сидит в тканях, как в капсуле, а канал от зуба еще полностью не закрылся; достаточно одного нажатия – и до 80% яда можно выдавить (он появляется в виде янтарно–красной капли, сотрите ее рукой). Продолжать выдавливание следует не более 20 минут, после чего на ранку можно наложить водочный компресс на 1–2 часа. На время доставки пострадавшего от укуса змеи в медицинское учреждение ре–комендуется на всю укушенную конечность наложить не очень тугую повязку с использованием эластичного бинта. Это предотвратит распространение отека по конечности.[текст с сайта музея-заповедника «Кижи»: http://kizhi.karelia.ru]

Обыкновенная гадюка – опасная ядовитая змея. Однако значит ли это, что ее следует всячески преследовать и истреблять? Конечно, нет. Во-первых, как уже говорилось, она сама никогда не нападает на человека и при его приближении старается уползти и спрятаться. Поэтому пострадавший, как правило, сам бывает виноват в случившемся: дразнил змею, пытался поймать ее и т.д. Во-вторых, гадюка питается различными мелкими животными, многие из которых при высокой численности представляют опасность для леса и даже для здоровья человека.

Недооценка этой стороны значения пресмыкающихся и поголовное их уничтожение могут привести к нарушению сложившихся в природе связей и принести гораздо больший вред, чем редкие случаи змеиных укусов. В местах высокой численности гадюк целесообразно сокращать их поголовье, но лишь до определенных пределов, исключающих реальную опасность для людей. И тогда эти животные из «коварных врагов человека» превратятся в его друзей и союзников.

// Экологическая тропа острова Кижи
Сост. Ю.Г.Протасов, Р.С.Мартьянов, А.В.Коросов
Музей-заповедник «Кижи». Петрозаводск. 2008. 12 с.

Текст может отличаться от опубликованного в печатном издании, что обусловлено особенностями подготовки текстов для интернет-сайта.

Найдена змея, чей яд может защитить человека от коронавируса

+ A —

Вещество мешает SARS-CoV-2 проникать в живую клетку

Яд змеи, способный бороться с вирусом SARS-CoV-2, нашли российские ученые из Института биоорганической химии имени М. М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.

Это яд гадюки Никольского (Vipera nikolskii), которая обитает на юго-западе России, на Украине и в Румынии. Предыдущие работы со змеиными ядами позволили ученым сделать предположение о том, что в них может найтись соединение против коронавируса.

  Как сообщил «МК» руководитель исследования, заведующий лабораторией токсикологии института Юрий Уткин, специалисты изучили вещества, вырабатываемые железами десяти видов змей, включая кобр, гадюк и щитомордников. Предположение оказалось верным: в яде гадюки Никольского был обнаружен эффективный противовирусный белок — фосфолипаза (PLA-2), который предотвращал влияние коронавируса на клетку. 

  Испытание яда проводилось в сотрудничестве со специалистами лаборатории механизмов популяционной изменчивости патогенных микроорганизмов Института им. Гамалеи, имеющего разрешение на работу с живыми вирусами. Воздействие на коронавирус змеиного яда отрабатывалось in vitro, то есть, в пробирке. 

– Сложность заключалась в том, чтобы подобрать такую концентрацию фосфолипазы (напомню, что яд гадюк очень токсичный), чтобы она смогла оказать воздействие на коронавирус, но не повредила живую клетку, — поясняет Уткин. – В итоге нам удалось подобрать необходимую концентрацию и добиться того, чтобы вирус не смог проникать в живую клетку. По-видимому, сам он при этом не погибает, но клетку не поражает из-за того, что фосфолипаза нарушает механизм проникновения в нее, мешает вирусу соединяться с рецепторами на ее поверхности.

По словам ученого, до разработки лекарственного средства на основе яда гадюки надо еще провести много исследований.

– Он очень токсичен, и действовать с ним надо очень осторожно, — поясняет ученый. – Скорее всего, мы попытаемся синтезировать фрагменты фосфолипазы (белок состоит из 120 аминокислот), найдем именно тот, который работает против SARS-CoV-2, и уже на его основе создадим препарат. Он будет абсолютно не токсичен для организма.

   Статья российских ученых пока напечатана в журнале препринтов и не получила рецензии независимых экспертов.  

Опубликован в газете «Московский комсомолец» №28457 от 14 января 2021

Заголовок в газете: Коронавирус отравят змеиным ядом?

Депздрав призвал в случае укуса змеи не пытаться нейтрализовать яд алкоголем и не отсасывать его из раны — Агентство городских новостей «Москва»

Депздрав призвал в случае укуса змеи не пытаться нейтрализовать яд алкоголем и не отсасывать его из раны

01.05.2019 09:00

Теги: Здоровье , Врачи , змея

В случае укуса змеи не нужно отсасывать яд из раны, прижигать ее или бороться с последствиями с помощью алкоголя. Об этом Агентству городских новостей «Москва» сообщил главный внештатный специалист столичного департамента здравоохранения по первичной медико-санитарной помощи взрослому населению Андрей Тяжельников.

«Если вас на прогулке укусила змея, высасывать яд не нужно. Как говорят опытные герпетологи, это не действенно и может дать разве только психологический эффект. Нельзя также прижигать место укуса либо прикладывать лед. Недопустимо надрезать и вообще трогать ранку, чтобы не занести инфекцию. Кроме того, самой опасной и распространенной ошибкой при оказании первой помощи пострадавшему является применение жгута, который накладывают на руку или ногу. Накладывать жгуты, перетягивать рану ни в коем случае нельзя — это может привести к серьезным осложнениям. Есть миф, что алкоголь помогает нейтрализовать яд, на самом же деле спиртное в случае укуса не поможет. Лучше пить больше воды», — сказал А.Тяжельников.

Эксперт призвал при планировании прогулки в лес захватить с собой антигистаминное средство — его необходимо принять в первую очередь в случае укуса змеи.

«Опасность от укуса в большей степени обусловлена аллергической реакцией на яд. Ранку также можно обработать антисептическим раствором, например, перекисью водорода или хлоргексидином, а затем наложить легкую повязку или прикрыть стерильным бинтом (при отсутствии его — чистой тканью). Следует также сразу же вызвать скорую помощь, связаться со спасателями или базой отдыха, гостиницей. Если такой возможности нет и некому вас транспортировать, то необходимо самостоятельно добраться до любого медицинского учреждения. Если пострадал человек рядом с вами, необходимо уложить его в горизонтальное положение и ограничить движения, помогите транспортировать его до больницы и следите за тем, чтобы он пил как можно больше воды», — отметил А.Тяжельников.

Пораженную часть тела следует освободить от одежды и всего, что может сдавливать место укуса, добавил врач.

«Наблюдайте за пострадавшим — отсутствие жжения, отека и боли в месте укуса может говорить о неядовитости змеи», — заключил А.Тяжельников.

Ранее сообщалось, что весной, то есть в брачный период, змеи особенно активны и при встрече с человеком могут проявлять агрессию.

Рубрика: Общество

Ссылка на материал: https://www.mskagency.ru/materials/2886141

Snake Venom — обзор

Snake Venom Arrow Poisons

Змеиный яд был еще одним хорошо известным ядом для стрел. Поскольку змеиный яд легко усваивается, его можно безопасно использовать для охоты, потому что яд не делает дичь вредной для употребления в пищу, но яд в кровотоке врага приносит мучительную смерть или незаживающую рану. Многочисленные ядовитые змеи существуют в Средиземноморье, Африке и Азии. Согласно греческим и римским писателям, лучники, пропитавшие свои стрелы змеиным ядом, включали галлов, даков и далматинцев (с Балкан), сарматов Персии (ныне Иран), гетов Фракии, славян, армян, парфян между индейцы и евфрат, индейцы, североафриканцы и скифские кочевники среднеазиатских степей. Согласно древнегреческому географу Страбону, яд для стрел, созданный Соанами Кавказа, был настолько ядовитым, что даже его запах был вреден. Страбон также сообщил, что жители современной Кении окунули свои стрелы «в змейскую желчь», в то время как римский историк Силиус Италикус описал стрелы из змеиного яда, которые использовали лучники Ливии, Марокко, Египта и Судана. Древние китайские источники показывают, что яды со стрелами также использовались в Китае в ранние времена. В Северной и Южной Америке коренные американцы использовали змеиные, лягушачьи и растительные яды на снарядах для охоты и войны.

Сложные рецепты изготовления отравленных стрел записаны в греческих и латинских текстах. Один из самых страшных препаратов для стрел был придуман скифами, которые объединили змеиный яд и бактериологические агенты из гниющего навоза, человеческой крови и разлагающихся туш гадюк, раздуваемых фекалиями. Даже в случае поверхностного ранения стрелой токсины начинают действовать в течение часа. Отравление, сопровождающееся шоком, некрозом и нагноением раны, будет сопровождаться гангреной, столбняком и мучительной смертью.

Яд, используемый скифами, внесли несколько видов змей, в том числе степная гадюка Vipera ursinii renardi , кавказская гадюка Vipera kasnakovi , гадюка европейская Vipera berus и длинноносая или песчаная гадюка Vipera ammodytes Закавказье . В древней Индии один из самых страшных ядов был получен из гниющей плоти и яда белоголовой Пурпурной змеи, описанной естествоиспытателем Элианом (III век нашей эры).Его подробное описание предполагает, что Пурпурная змея была редкой белоголовой гадюкой, обнаруженной современными герпетологами в конце 1880-х годов, Azemiops feae.

Стрелы, с которыми столкнулась армия Александра Македонского во время завоевания Индии в 327–325 гг. До н. Э., Покрывали иным змеиным ядом. По словам историков Квинта Курция, Диодора Сицилийского и других, Хармателианцы (из нынешней Мансуры, Пакистан) смазали свои стрелы и мечи неизвестным змеиным ядом. Большинство современных историков предполагают, что Хармателианцы использовали яд кобры, но подробное описание ужасных смертей, понесенных людьми Александра, древними историками указывает на смертоносную гадюку Рассела. Даже легко раненые сразу онемели, испытывали колющую боль и мучительные судороги. Их кожа стала холодной и бледной, их рвало желчью. Из ран выступила черная пена, а затем быстро распространилась пурпурно-зеленая гангрена, за которой последовала смерть. Смерть от яда кобры относительно безболезненна, от паралича дыхания, но гадюка Рассела вызывает онемение, рвоту, сильную боль, черную кровь, гангрену и смерть, как описано историками Александра.

Как змеиный яд убивает… и спасает жизни

AB Биология 20 (2007 г., обновлено 2014 г.) 11 Блок D: Человеческие системы

AB Биология 30 (2007 г., обновлено 2014 г.) 12 Блок A: Нервная и эндокринная системы

AB Наука о знаниях и трудоустройстве 10-4 (2006) 10 Модуль C: Исследование материи и энергии в живых системах

AB Наука о знаниях и трудоустройстве 20-4 (2006) 11 Блок C: Защита от болезней и здоровье человека

AB Наука о знаниях и возможности трудоустройства 8, 9 (пересмотрено в 2009 г.) 8 Блок B: клетки и системы

AB Наука 14 (2003 г., обновлено 2014 г.) 10 Модуль C: Исследование материи и энергии в живых системах

AB Наука 24 (2003 г., обновлено 2014 г.) 11 Блок C: Защита от болезней и здоровье человека

AB Наука 30 (2007 г., обновлено 2014 г.) 12 Блок A: Живые системы реагируют на окружающую их среду

AB Наука 7-8-9 (2003 г., обновлено в 2014 г.) 8 Блок B: клетки и системы

г. до н.э. Анатомия и физиология 12 (июнь 2018 г.) 12 Большая идея: системы органов имеют сложные взаимосвязи для поддержания гомеостаза.

г. до н.э. Естественные науки 8 класс (июнь 2016 г.) 8 Большая идея: жизненные процессы происходят на клеточном уровне.

МБ 11 класс биологии (2010) 11 Раздел 3: Транспортировка и дыхание

МБ 11 класс биологии (2010) 11 Раздел 5: Защита и контроль

МБ Естественные науки 8 класс (2000) 8 Кластер 1: клетки и системы

NB Biologie 53421 (2008) (только на французском) 12 5. Neurobiologie et comportement

NB Биология 112/111 (2008) 11 Блок 3: Поддержание динамического равновесия I

NB Биология 122/121 (2008) 12 Блок 3: Поддержание динамического равновесия II

NB Естественные науки 8 класс (2002) 8 Клетки, ткани, органы и системы

NL Биология 2201 (2002) 11 Блок 3: Поддержание динамического равновесия I

NL Биология 3201 (2004) 12 Блок 1: Поддержание динамического равновесия II

NL 8 класс естествознания 8 Блок 4: Клетки, ткани, органы и системы

НС Биология 11 (2000) 11 Блок 3: Поддержание динамического равновесия I

НС Биология 12 (2000) 12 Блок 1: Поддержание динамического равновесия II

НС Структура результатов обучения: естественные науки 8 класс (2014 г.) 8 Науки о жизни: клетки, ткани, органы и системы

NT Биология 20 (Альберта, 2007 г., обновлено 2014 г.) 11 Блок D: Человеческие системы

NT Биология 30 (Альберта, 2007 г., обновлено 2014 г.) 12 Блок A: Нервная и эндокринная системы

NT Наука о знаниях и трудоустройстве 10-4 (Альберта, 2006 г.) 10 Модуль C: Исследование материи и энергии в живых системах

NT Наука о знаниях и трудоустройстве 20-4 (Альберта, 2006 г.) 11 Блок C: Защита от болезней и здоровье человека

NT Наука о знаниях и возможностях трудоустройства 8 (Альберта, редакция 2009 г.) 8 Блок B: клетки и системы

NT Наука 14 (Альберта, 2003 г., обновлено 2014 г.) 10 Модуль C: Исследование материи и энергии в живых системах

NT Наука 24 (Альберта, 2003 г., обновлено 2014 г.) 11 Блок C: Защита от болезней и здоровье человека

NT Наука 30 (Альберта, 2007 г., обновлено 2014 г.) 12 Блок A: Живые системы реагируют на окружающую их среду

NT Наука 8 (Альберта, 2003 г., обновлено в 2014 г.) 8 Блок B: клетки и системы

NU Биология 20 (Альберта, 2007 г., обновлено 2014 г.) 11 Блок D: Человеческие системы

NU Биология 30 (Альберта, 2007 г. , обновлено 2014 г.) 12 Блок A: Нервная и эндокринная системы

NU Наука о знаниях и трудоустройстве 10-4 (2006) 10 Модуль C: Исследование материи и энергии в живых системах

NU Наука о знаниях и трудоустройстве 20-4 (Альберта, 2006 г.) 11 Блок C: Защита от болезней и здоровье человека

NU Наука о знаниях и возможности трудоустройства 8 (Альберта, редакция 2009 г.) 8 Блок B: клетки и системы

NU Наука 14 (2003 г., обновлено 2014 г.) 10 Модуль C: Исследование материи и энергии в живых системах

NU Наука 24 (Альберта, 2003 г., обновлено 2014 г.) 11 Блок C: Защита от болезней и здоровье человека

NU Наука 30 (Альберта, 2007 г., обновлено 2014 г.) 12 Блок A: Живые системы реагируют на окружающую их среду

NU Наука 8 (Альберта, 2003 г., обновлено в 2014 г.) 8 Блок B: клетки и системы

ВКЛ Биология, 11 класс, Колледж (SBI3C) 11 Strand E: Анатомия млекопитающих

ВКЛ Биология, 11 класс, Университет (SBI3U) 11 Strand E: Животные: структура и функции

ВКЛ Биология, 12 класс, Университет (SBI4U) 12 Strand E: гомеостаз

ВКЛ Естественные науки 10 класс, академический (SNC2D) 10 Нить B: ткани, органы и системы живых существ

ВКЛ Прикладная наука 10 класс (SNC2P) (2008) 10 Нить B: ткани, органы и системы человека

ВКЛ Естественные науки, 12 класс, университет / колледж (SNC4M) 12 Строка C: Патогены и болезни

ВКЛ Естественные науки, 12 класс, рабочее место (SNC4E) 12 Строка D: болезнь и ее профилактика

PE Биология 521A (2010) 11 Поддержание динамического равновесия I

PE Биология 621A (2010) 12 Поддержание динамического равновесия II

PE Human Biology 801A (пересмотрено в 2009 г.) 11 Пищеварительная система, дыхательная система, кровеносная система)

PE Human Biology 801A (пересмотрено в 2009 г.) 11 Мышечная, скелетная и выделительная системы

PE Human Biology 801A (редакция 2009 г.) 11 Нервная, эндокринная и репродуктивная системы

PE Science 421A (проект, 2018 г. ) 10 СК 1.2 Проанализировать передачу и профилактику инфекционных заболеваний и их влияние на общество.

PE Естественные науки 8 класс (в редакции 2016 г.) 8 Блок 4: Клетки, ткани, органы и системы

КК Прикладная наука и технологии Раздел III Живой мир

КК Наука и технология Раздел III Живой мир

СК Наука о здоровье 20 (2016) 11 Тело человека

СК Естественные науки 8 класс (2009 г.) 8 Науки о жизни — клетки, ткани, органы и системы (CS)

YT Анатомия и физиология 12 (Британская Колумбия, июнь 2018 г.) 12 Большая идея: системы органов имеют сложные взаимосвязи для поддержания гомеостаза.

YT Science Grade 8 (Британская Колумбия, июнь 2016 г.) 8 Большая идея: жизненные процессы происходят на клеточном уровне.

Как работает змеиный яд

Змеиный яд — это ядовитая, обычно желтая жидкость, которая хранится в модифицированных слюнных железах ядовитых змей. Существуют сотни видов ядовитых змей, которые полагаются на вырабатываемый ими яд, чтобы ослабить и обездвижить свою добычу. Яд состоит из комбинации белков, ферментов и других молекулярных веществ. Эти токсичные вещества разрушают клетки, нарушают нервные импульсы или и то, и другое. Змеи используют свой яд осторожно, вводя количество инъекций, достаточное для того, чтобы обезвредить добычу или защититься от хищников.Змеиный яд разрушает клетки и ткани, что может привести к параличу, внутреннему кровотечению и смерти жертвы укуса змеи. Чтобы яд подействовал, его необходимо ввести в ткани или попасть в кровоток. Хотя змеиный яд ядовит и смертоносен, исследователи также используют компоненты змеиного яда для разработки лекарств для лечения болезней человека.

Что в змеином яде?

Brasil2 / E + / Getty Images

Змеиный яд — это жидкие выделения из модифицированных слюнных желез ядовитых змей.Змеи полагаются на яд, чтобы обезвредить добычу и помочь в процессе пищеварения.

Основным компонентом змеиного яда является белок. Эти токсичные белки являются причиной большинства вредных воздействий змеиного яда. Он также содержит ферменты, которые помогают ускорить химические реакции, разрушающие химические связи между большими молекулами. Эти ферменты помогают в расщеплении углеводов, белков, фосфолипидов и нуклеотидов в добыче. Токсичные ферменты также снижают кровяное давление, разрушают эритроциты и препятствуют мышечному контролю.

Дополнительным компонентом змеиного яда является полипептидный токсин. Полипептиды представляют собой цепочки аминокислот, состоящие из 50 или менее аминокислот. Токсины полипептидов нарушают функции клеток, что приводит к их гибели. Некоторые токсичные компоненты змеиного яда обнаружены у всех ядовитых видов змей, в то время как другие компоненты обнаруживаются только у определенных видов.

Три основных типа змеиного яда: цитотоксины, нейротоксины и гемотоксины

Роберт Пикетт / Getty Images

Хотя змеиные яды состоят из сложного набора токсинов, ферментов и нетоксичных веществ, исторически они подразделяются на три основных типа: цитотоксины, нейротоксины и гемотоксины.Другие типы токсинов змей влияют на определенные типы клеток и включают кардиотоксины, миотоксины и нефротоксины.

Цитотоксины — ядовитые вещества, разрушающие клетки организма. Цитотоксины приводят к гибели большинства или всех клеток ткани или органа — состоянию, известному как некроз . Некоторые ткани могут испытывать разжижающийся некроз, при котором ткань частично или полностью разжижается. Цитотоксины помогают частично переваривать добычу еще до того, как она будет съедена.Цитотоксины обычно зависят от типа клетки, на которую они воздействуют. Кардиотоксины — это цитотоксины, которые повреждают клетки сердца. Миотоксины нацелены и растворяют мышечные клетки. Нефротоксины разрушают клетки почек. Многие виды ядовитых змей содержат комбинацию цитотоксинов, а некоторые могут также продуцировать нейротоксины или гемотоксины. Цитотоксины разрушают клетки, повреждая клеточную мембрану и вызывая лизис клеток. Они также могут вызывать запрограммированную гибель клеток или апоптоз. Большинство видимых повреждений тканей, вызываемых цитотоксинами, происходит на месте укуса.

Нейротоксины — химические вещества, ядовитые для нервной системы. Нейротоксины работают, нарушая химические сигналы (нейротрансмиттеры), передаваемые между нейронами. Они могут снижать выработку нейротрансмиттеров или блокировать участки приема нейротрансмиттеров. Другие змеиные нейротоксины работают, блокируя потенциал-управляемые кальциевые каналы и потенциал-управляемые калиевые каналы. Эти каналы важны для передачи сигналов по нейронам. Нейротоксины вызывают паралич мышц, который также может привести к затруднению дыхания и смерти.Змеи семейства Elapidae обычно производят нейротоксический яд. У этих змей маленькие вертикальные клыки, в их число входят кобры, мамбы, морские змеи, гадюки смерти и коралловые змеи.

Примеры нейротоксинов змей включают:

• Кальцисептин : Этот нейротоксин нарушает передачу нервных импульсов, блокируя потенциалзависимые кальциевые каналы. Черные мамбы используют этот тип яда.
• Кобротоксин , продуцируемый кобрами , блокирует никотиновые рецепторы ацетилхолина, что приводит к параличу.
• Кальциклудин : Как и кальциептин, этот нейротоксин блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы, нарушая нервные сигналы. Он обнаружен в восточной зеленой мамбе .
• Фасцикулин-I , также обнаруженный в Eastern Green Mamba , подавляет функцию ацетилхолинэстеразы, что приводит к неконтролируемым движениям мышц, судорогам и параличу дыхания.
• Каллиотоксин , производимый Blue Coral Snakes , воздействует на натриевые каналы и предотвращает их закрытие, что приводит к параличу всего тела.

Гемотоксины — это кровяные яды, которые обладают цитотоксическим действием, а также нарушают нормальные процессы свертывания крови. Эти вещества действуют, вызывая разрыв эритроцитов, вмешиваясь в факторы свертывания крови и вызывая гибель тканей и повреждение органов. Разрушение эритроцитов и неспособность крови к свертыванию вызывают серьезное внутреннее кровотечение. Накопление мертвых эритроцитов также может нарушить правильную функцию почек. В то время как некоторые гемотоксины подавляют свертывание крови, другие заставляют тромбоциты и другие клетки крови слипаться.Образовавшиеся сгустки блокируют кровообращение по кровеносным сосудам и могут привести к сердечной недостаточности. Змеи семейства Viperidae , включая гадюк и ямочных гадюк, продуцируют гемотоксины.

Система доставки и введения змеиного яда

OIST / Flickr / CC BY-SA 2.0

Большинство ядовитых змей впрыскивают яд в свою жертву своими клыками. Клыки очень эффективны в доставке яда, поскольку они проникают в ткани и позволяют яду течь в рану. Некоторые змеи также могут сплевывать или выбрасывать яд в качестве защитного механизма.Системы инъекции яда содержат четыре основных компонента: ядовитые железы, мышцы, протоки и клыки.

• Ядовитые железы: Эти специализированные железы находятся в голове и служат местами производства и хранения яда.
• Мышцы: Мышцы на голове змеи возле ядовитых желез помогают выдавливать яд из желез.
• Протоки: Протоки обеспечивают путь для переноса яда от желез к клыкам.
• Клыки: Эти структуры представляют собой модифицированные зубы с каналами, позволяющими вводить яд.

Змеи семейства Viperidae имеют очень развитую систему впрыска. Яд постоянно вырабатывается и хранится в ядовитых железах. Прежде чем гадюки кусают свою добычу, они поднимают передние клыки. После укуса мышцы вокруг желез вытесняют часть яда через протоки в закрытые каналы клыков. Количество вводимого яда регулируется змеей и зависит от размера жертвы. Обычно гадюки выпускают жертву после введения яда.Змея ждет, пока яд подействует и обездвиживает добычу, прежде чем съесть животное.

Змеи семейства Elapidae (например, кобры, мамбы и гадюки) имеют такую ​​же систему доставки яда и инъекции, что и гадюки. В отличие от гадюк, у elapids нет подвижных передних клыков. Гадюка смерти — исключение среди элапидов. У большинства elapids короткие, маленькие клыки, которые неподвижны и остаются вертикальными. Укусив добычу, элапиды обычно сохраняют хватку и жевают, чтобы обеспечить оптимальное проникновение яда.

Ядовитые змеи семейства Colubridae имеют единственный открытый канал на каждом клыке, который служит проходом для яда. Ядовитые колубриды обычно имеют фиксированные задние клыки и жуют свою добычу, впрыскивая яд. Яд колубридов, как правило, оказывает менее вредное воздействие на человека, чем яд элапид или гадюк. Однако яд бумсланга и ветвистой змеи привел к гибели людей.

Может ли змеиный яд нанести вред змеям?

Национальные парки Таиланда / Flickr / CC BY-SA 2.0

Поскольку некоторые змеи используют яд, чтобы убить свою добычу, почему змея не получает вреда, когда ест отравленное животное? Ядовитым змеям не причиняет вреда яд, которым убивают их добычу, потому что основным компонентом змеиного яда является белок. Токсины на основе белков должны вводиться или абсорбироваться тканями тела или кровотоком, чтобы быть эффективными. Проглатывание или проглатывание змеиного яда не вредно, потому что токсины на основе белка расщепляются желудочными кислотами и пищеварительными ферментами на их основные компоненты.Это нейтрализует белковые токсины и расщепляет их на аминокислоты. Однако, если токсины попадут в кровоток, результаты могут быть смертельными.

У ядовитых змей есть множество мер предосторожности, которые помогают им оставаться невосприимчивыми к собственному яду или менее восприимчивыми к нему. Змеиные ядовитые железы расположены и структурированы таким образом, чтобы предотвратить попадание яда обратно в тело змеи. У ядовитых змей также есть антитела или противоядия к их собственным токсинам для защиты от воздействия, например, если их укусила другая змея того же вида.

Исследователи также обнаружили, что кобры имеют модифицированные рецепторы ацетилхолина на своих мышцах, которые не позволяют их собственным нейротоксинам связываться с этими рецепторами. Без этих модифицированных рецепторов нейротоксин змеи мог бы связываться с рецепторами, что приводило бы к параличу и смерти. Модифицированные рецепторы ацетилхолина — ключ к тому, почему кобры невосприимчивы к яду кобры. Хотя ядовитые змеи могут быть неуязвимы для собственного яда, они уязвимы для яда других ядовитых змей.

Змеиный яд и лекарство

OIST / Flickr / CC BY-SA 2.0

Помимо разработки противоядия , изучение ядов змей и их биологического действия приобретает все большее значение для открытия новых способов борьбы с болезнями человека. Некоторые из этих заболеваний включают инсульт, болезнь Альцгеймера, рак и сердечные заболевания. Поскольку змеиные токсины нацелены на определенные клетки, исследователи изучают методы, с помощью которых эти токсины работают, чтобы разработать лекарства, способные воздействовать на определенные клетки.Анализ компонентов змеиного яда помог в разработке более сильных обезболивающих, а также более эффективных разжижителей крови.

Исследователи использовали противосвертывающие свойства гемотоксинов для разработки лекарств для лечения высокого кровяного давления, заболеваний крови и сердечного приступа. Нейротоксины были использованы при разработке лекарств для лечения заболеваний головного мозга и инсульта.

Первым препаратом на основе яда, который был разработан и одобрен FDA, был каптоприл, полученный из бразильской гадюки и используемый для лечения высокого кровяного давления. Другие препараты, полученные из яда, включают эптифибатид (гремучая змея) и тирофибан (африканская гадюка) для лечения сердечного приступа и боли в груди.

Источники

• Адигун, Ротими. «Некроз, клеточный (разжижающийся, коагуляционный, казеозный, жировой, фибриноидный и гангренозный)». StatPearls [Интернет] ., Национальная медицинская библиотека США, 22 мая 2017 г., www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430935/.
• Такач, Золтан. «Ученый обнаруживает, почему яд кобры не может убить других кобр.” National Geographic , Национальное географическое общество, 20 февраля 2004 г., news.nationalgeographic.com/news/2004/02/0220_040220_TVcobra.html.
• Уткин Юрий Н. «Исследования яда животных: текущие преимущества и перспективы развития». Всемирный журнал биологической химии 6.2 (2015): 28–33. DOI: 10.4331 / wjbc.v6.i2.28.
• Витт, Лори Дж. И Джанали П. Колдуэлл. «Экология кормодобывания и диета». Герпетология , 2009, стр. 271–296., DOI: 10.1016 / b978-0-12-374346-6.00010-9.

Змеиный яд и укусы | Сады рептилий

Змеиный яд и укусы

По оценкам, во всем мире ежегодно происходит от 1 до 2 миллионов случаев укусов змей (это число включает укусы неядовитыми видами). Из этого числа примерно от 50 000 до 100 000 укусов приводят к гибели людей во всем мире. Страна с наибольшим количеством смертей от укусов змей — крошечное островное государство Шри-Ланка.

В США ежегодно происходит примерно 5 000-7 000 укусов ядовитых змей.Однако обычно только 5-6 человек заканчиваются смертельным исходом. В Австралии, стране с самым высоким процентом смертоносных змей, ядовитые змеи убивают от 3 до 4 человек ежегодно.

Что делать, если укусил:

DO

Сохраняйте спокойствие — смерть от большинства укусов змей не является мгновенной.

DO

НЕМЕДЛЕННО ИДИТЕ В БОЛЬНИЦУ! В больнице при необходимости введут противоядие. Противоядие — единственное эффективное средство от укусов змей в США.С.

DO

Избегайте всего, что разжижает кровь или ускоряет сердечный ритм: алкоголь, сигареты, аспирин и т. Д.

Чего НЕ делать при укусе:

Не пытайтесь делать следующее, они могут причинить вред и потратить ваше драгоценное время на лечение укуса змеи у квалифицированного медицинского работника.

НЕ

НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ жгут. Жгут очень болезнен и сокращает кровоток к раненой конечности.Это может привести к смерти конечности и потребовать ампутации.

НЕ

ЗАПРЕЩАЕТСЯ вырезать крестики над отметками клыков и высасывать яд. Змеиный яд быстро и эффективно распространяется по лимфатической системе. Практически невозможно разрезать достаточно глубоко, достаточно быстро или достаточно сильно сосать, чтобы вытащить достаточное количество яда, чтобы что-то изменить.

НЕ

НЕ прикладывайте лед, чтобы замедлить распространение яда.

НЕ

НЕ «Бейте электрическим током» укушенную область, чтобы нейтрализовать яд.

Это все случаи неправильного лечения укусов змеи, которые вызывают сильную боль, необратимое повреждение тканей и возможную ампутацию.

Посетите наш Небесный купол и поднимитесь на антресольный уровень, где вы увидите некоторых из самых ядовитых змей на Земле. Хотите узнать больше об этих очаровательных созданиях? Обязательно посетите одно из наших Змеиных шоу, где у вас и вашей семьи будет возможность поближе познакомиться со змеиными послами Reptile Gardens.

Недорогие инновационные средства для лечения змеиного яда могут спасти жизни

Когда нигерийскому врачу Гарба Илиясу было 10 лет, ядовитая змея укусила члена семьи. Мужчина выжил, но «это было довольно тяжело», — вспоминает Ильясу. «[У него] было сильное кровотечение … Из носа. Из уст. Из уха «.

С тех пор Илиясу, специалист по инфекционным и тропическим заболеваниям, оказал помощь сотням жертв укусов змей в больнице общего профиля Калтунго, центре здравоохранения в окружающем штате Гомбе. Во время двух ежегодных пиков случаев змеиных укусов — весенних посевов и осеннего сбора урожая — «в среднем мы видим от шести, семи до десяти пациентов в день», — говорит он. В больнице всего несколько десятков коек. «В большинстве случаев вы видите пациентов на полу».

В западном мире укусы змей — второстепенная проблема. В Соединенных Штатах и ​​Европе случаи заболевания редки и почти никогда не приводят к летальному исходу. Даже в Австралии, известной своими смертоносными ядовитыми змеями, от укусов ежегодно умирает всего несколько человек.

Но в Африке к югу от Сахары около 270 000 человек получают укусы каждый год, что приводит к более чем 55 000 случаев посттравматического стрессового расстройства, более 14 700 ампутациям и около 12300 смертельным исходам, по оценке Илиясу и его коллег в Toxicon в марте 2019 года. по данным Всемирной организации здравоохранения, в Индии и других горячих точках укусов змей ежегодно увеличивается до 2 миллионов укусов, требующих клинического лечения. От 80 000 до 138 000 жертв умирают, и примерно в три раза больше людей получают инвалидность, изменяющую их жизнь.

Укусы змей — это «запущенная болезнь, поражающая малоизвестную часть общества», — говорит Илиясу. Наихудшие последствия наблюдаются в основном в бедных сельских общинах, зависящих от земледелия и скотоводства. Посетите эти места, говорит он, и «вы увидите, насколько разрушительны последствия укуса змеи». Жертвы часто являются основными кормильцами своих домохозяйств, поэтому каждая смерть или инвалидность вносят свой вклад в цикл бедности.

Но змеиные укусы, наконец, привлекают то внимание, в котором они давно нуждаются.В 2017 году ВОЗ официально признала змеиные укусы забытым тропическим заболеванием. Это назначение привело к притоку средств на инновационные исследования; самый крупный, более 100 миллионов долларов, был получен в 2019 году от Wellcome Trust.

Существуют эффективные средства лечения змеиных укусов, и эти противоядия считаются «золотым стандартом» лечения. Если жертва получит правильное противоядие вскоре после укуса — в течение часа или двух — тогда шансы на выживание «очень и очень высоки», — говорит Николас Кейсвелл, ученый-биомедик из Ливерпульской школы тропической медицины в Англии.

Но это «если» вырисовывается, поскольку остаются большие проблемы, включая трудности быстрого доступа к медицинской помощи и тот факт, что большинство противоядий работают только против нескольких из сотен опасных видов ядовитых змей. Противоядия также являются «технологией, инновации которой были ограничены в течение 120 лет», — говорит Андреас Лаустсен, биотехнологический исследователь и предприниматель из Технического университета Дании в Конгенс Люнгби.

Теперь исследователи из разных областей науки собираются вместе, чтобы переосмыслить способ борьбы со змеиными укусами.Кейсвелл, Лаустсен и другие изменяют текущие методы лечения, перепрофилируют фармацевтические препараты и даже создают блокирующие токсины наночастицы. Работа вселяет надежду, что люди повсюду, даже в отдаленных районах, в конечном итоге смогут безопасно сосуществовать со змеями.

потускневший золотой стандарт

В уходе за змеями есть поговорка: «Время — ткань». Чем дольше змеиный яд не проходит через тело жертвы, тем больший урон наносится. Уничтожение начинается с момента укуса, и смесь белков и других молекул в яде будет продолжать разрушать, пока иммунная система не произведет достаточно антител, чтобы удалить или уничтожить эти токсины.Проблема в том, что к тому времени, когда антитела увеличиваются, часто бывает слишком поздно.

Тканевая максима особенно актуальна для укусов гадюк и других змей с ядом, который поражает кровь и мягкие ткани и, таким образом, имеет тенденцию причинять больший физический ущерб. Но скорость также важна при укусах змей с паралитическим ядом, таких как индийская кобра ( Naja naja ) и черная мамба южной Африки ( Dendroaspis polylepi ). Их токсины, нацеленные на нервные клетки, будут постепенно замедлять работу мышц, пока легкие и сердце не перестанут работать.

Вот где появляются противоядия. Они ускоряют очищение иммунной системы от токсинов, потому что противоядия сами по себе представляют собой антитела, взятые из крови крупных животных, обычно лошадей, которым вводили яд. При введении вскоре после укуса змеи противоядия действуют хорошо.

Но по множеству причин быстрой доставки часто не бывает.

В сельских общинах может быть относительно немного поставщиков медицинских услуг, которые могут хранить и вводить внутривенно вводимые лекарства, которые часто требуют охлаждения.В Индии, например, персонал сельских государственных клиник редко имеет ресурсы или подготовку для безопасного приема лекарств и отслеживания побочных эффектов лечения.

Этот козовод из округа Баринго, Кения, укусил плюющуюся кобру, и ему пришлось продать свое стадо, чтобы заплатить за лечение. Спустя несколько месяцев рана не зажила. Casewell

Пациентов часто отправляют за несколько часов в более крупные региональные больницы с большим опытом. «Многие [жертвы укусов] умирают в пути», — говорит Картик Сунагар, биолог-эволюционист Индийского института науки в Бангалоре.Сунагар писал о проблемах разработки противоядий вместе с Кейсуэллом, Лаустсеном и ученым-ядом Тимоти Джексоном из Ливерпуля в журнале «Тенденции фармакологических наук за август ».

По словам Лаустсена, после того, как пациент прибывает в больницу, задержки все еще могут происходить, потому что медицинский персонал ждет, пока не убедится, что кому-то нужно противоядие, прежде чем вводить его. Большая часть укусов змей бывает «сухой», что означает, что яд не вводится, поэтому противоядие не всегда требуется.

Может быть сложно решить, какое противоядие использовать. Чтобы поглощать и удалять токсичные вещества, антитела должны почти точно соответствовать своей цели. А поскольку каждый вид змей производит свою уникальную смесь токсинов, большинству ядов требуется определенное противоядие. Поскольку жертвы укусов редко могут достоверно идентифицировать виды, которые их укусили, врачи должны дождаться появления явных признаков повреждения, чтобы определить правильное противоядие.

Подход «лучше перестраховаться, чем сожалеть» может показаться оправданным, но введение противоядия, когда оно не нужно или неправильное, может подвергнуть пациента еще большему риску.Какими бы полезными ни были лошадиные антитела, «иммунная система человека распознает их как чужеродные», отмечает Лаустсен, и может начать атаку. Эта реакция на противоядие сама по себе может быть опасной для жизни, если ее не лечить вовремя.

Жертва укуса змеи находится в коме и находится на диализе, чтобы удалить из крови лишнюю жидкость и токсины. Medicshots / Alamy Stock Photo

Более удобные варианты

В течение последнего десятилетия исследователи работали над тем, чтобы исключить лошадей из уравнения, чтобы сделать противоядия более безопасными — и, возможно, более доступными.Лаустсен изучает несколько подходов, позволяющих избежать реакции организма на антитела, созданные лошадьми.

Один из вариантов — произвести «гуманизированные» антитела в лаборатории, заменив концы гена человеческого антитела на нейтрализующие яд части из эффективного гена лошадиных антител, чтобы организм пациента не воспринимал белки антител как чужеродные. Но, что еще лучше, он надеется открыть эффективные полностью человеческие антитела. По его словам, с помощью обоих подходов «вы удалите не менее 90 процентов всех побочных эффектов.”

Производство противоядия в настоящее время основывается на вековом методе: таких змей, как эти чешуйчатые гадюки, доят для получения яда, который вводят лошадям и другим животным. Затем для жертв укусов собирают нейтрализующие антитела, вырабатываемые лошадьми. Джефф Ротман / Alamy Stock Photo

Исключение лошадей из смеси может также открыть дверь для разработки антител, действующих против ядов более чем нескольких видов. Лаустсен и его коллеги описали один многообещающий подход 1 июля в Scientific Reports .Ключ состоит в том, чтобы взять гены человеческих антител и вставить их в вирусы, инфицированные бактериями, которые встраивают антитела в свои оболочки.

Поскольку большие базы данных генов человеческих антител уже существуют, целый ряд различных человеческих антител может быть вставлен в вирусы для высокопроизводительного тестирования, чтобы найти антитела, которые могут связываться с токсинами яда и, возможно, нейтрализовать их.

В качестве доказательства концепции команда Лаустсена проверила 40 миллиардов антител от людей и определила одного особенно интересного кандидата: он защищал человеческие клетки в лабораторных чашках от более чем дюжины смертельных токсинов трех видов кобр.

После того, как будут найдены наиболее эффективные антитела, Лаустсен надеется скопировать страницу из справочника по производству инсулина. Для лечения диабета инсулин извлекали из поджелудочной железы животных; теперь его производят искусственно созданные бактерии в больших ферментационных чанах. По его словам, аналогичный процесс может сработать для производства противоядия широкого спектра действия.

Прекращение производства антител у животных может иметь еще одно важное преимущество: снижение производственных затрат. Прямо сейчас «противоядие — одно из самых дорогих лекарств, которые можно найти в сельской местности», — объясняет Мухаммад Хамза, врач, который, как и Илиясу, делит свое время между исследованиями в учебной больнице Амину Кано в Нигерии и лечением пациентов в больнице региональный лечебный центр в штате Гомбе.По его словам, многих пациентов Хамзы можно спасти с помощью противоядия, но они не могут позволить себе за это платить. Если правительство не обеспечит снабжение клиники бесплатными лекарствами, пациенты умирают.

В Нигерии флакон с противоядием стоит от 60 до 70 долларов, говорит Илиясу. Он видел, как пациенты продают своих животных, дома и фермы, чтобы заплатить за лечение.

Противоядия, разработанные без использования животных, сэкономили бы деньги пациентам, потому что идеальная смесь антител была бы более эффективной. По крайней мере, 70 процентов антител в существующих противоядиях вообще не нейтрализуют ядовитые токсины, отмечает Илиясу. В результате для лечения пациента с укусом часто требуется несколько флаконов с противоядием — иногда целых 10. По словам Илиясу, повышение процента нейтрализующих антител в каждом флаконе будет иметь большое значение для того, чтобы сделать противоядия доступными, и именно поэтому он рад видеть отход от животноводства.

Таблетка от укуса змеи

Другие исследователи обращаются к существующим лекарствам, чтобы расширить возможности лечения змеиного укуса.

Ядовитые токсины обычно причиняют вред, выполняя определенные молекулярные действия, такие как разрезание определенных белков или жиров внутри клеток.Целевые молекулы, которые мешают этой гнусной работе, потенциально могут остановить токсины.

Идея использования лекарств, отличных от антител, для подавления токсинов яда не нова. Но только после революций в молекулярных и генетических технологиях в конце 20-го века ученые смогли по-настоящему разбирать яды, чтобы выяснить, какие компоненты ответственны за наихудшие эффекты яда. «Теперь мы очень хорошо знаем, что такое токсины», — говорит Кейсвелл.

Маловероятно, что одно лекарство или даже комбинация смогут нейтрализовать разнообразие вредных токсинов, присутствующих в змеином яде, и работать так же эффективно, как традиционные противоядия.Но цель Casewell не в том, чтобы заменить противоядия; он хочет безопасно замедлить действие самых опасных ядовитых токсинов, чтобы выиграть у пациентов время, чтобы добраться до клиники.

Он и его коллеги до сих пор сосредоточились на металлопротеиназах — токсинах, которые расщепляют белки и играют важную роль в смертельной и разрушительной природе ядов, разрушающих ткани, таких как яды гадюк ( Echis spp.). Группа Кейсуэлла выбрала несколько уже имеющихся на рынке лекарств, которые связывают ионы металлов, необходимые для функционирования этих протеиназ, и сразу же эти лекарства оказались на удивление успешными.

Группа продемонстрировала, что существующее низкомолекулярное лекарство, используемое для лечения отравления тяжелыми металлами, может уменьшить смертельный ущерб от укусов гадюки у лабораторных животных ( SN: 6/6/20, стр. 12 ). А в сочетании с другим лекарством, подавляющим семейство токсинов, разрушающих определенные жиры, этот препарат был еще более мощным. В испытаниях на животных комбинация нейтрализовала яды более разнообразной коллекции из пяти видов змей со всего мира.

Эта работа «весьма захватывающая», — говорит Кейсуэлл, потому что она означает, что лекарственные препараты с небольшими молекулами могут быть в состоянии преодолеть проблему географической фрагментации — каждому яду нужно свое собственное противоядие — что делает рынки противоядия слишком маленькими и бесполезными для фармацевтических компаний, чтобы в них инвестировать .

В качестве бонуса такие небольшие молекулы доступны в форме таблеток и не требуют охлаждения или специального введения, что упрощает их распространение в сельских общинах. Таким образом, такие лекарства могут стать важным «мостом к лечению», — говорит Илиясу.

Новое поколение процедур

Хотя таблетки сами по себе никогда не могут быть самостоятельным средством от укусов змей, существуют и другие альтернативы обычным противоядиям, говорит Ших-Хи Ли из Калифорнийского университета в Ирвине.«Мы можем использовать полимер».

Ли и его коллега Кеннет Ши новички в области лечения укусов змей. «Мы не люди, питающиеся змеиным ядом», — признает Шиа. Они даже не биологи. Эти двое — материаловеды. Но их подход к капитальному ремонту противоядия настолько нестандартен, что его замечают.

Оба посвятили большую часть своей карьеры разработке углеродных полимеров — по сути, пластиковых наночастиц — с особыми желательными свойствами. Через некоторое время дуэт начал задаваться вопросом, может ли их дизайнерский пластик, который может связываться с определенными частями белков, имитировать действие антител.

Ши начал с мелиттина, токсина пчелиного яда. К его удивлению, полимерные наночастицы сработали. При введении мышам вскоре после инъекции опасной для жизни дозы мелиттина, частицы связывали достаточно токсина, чтобы спасти жизни животных, как сообщили Ши и его коллеги в журнале Американского химического общества в 2010 году.

Эти результаты помогли ему привлечь Ли к проекту противоядия и убедить уважаемого эксперта по змеиным укусам Хосе Марии Гутьерреса из Университета Коста-Рики в Сан-Хосе к сотрудничеству.С его помощью Ши и Ли нацелились на фосфолипазу А2, большое семейство токсинов, содержащихся во многих смертоносных змеиных ядах.

И снова, говорит Ли, полимерные наночастицы нейтрализовали токсины. В 2018 году частицы оказались эффективными против другого семейства змеиных токсинов, называемых токсинами трех пальцев. «Пластиковые» антитела спасли мышей от яда кобры, а у здоровых мышей, получивших их, не было побочных реакций, сообщила команда в PLOS Neglected Tropical Diseases .

Перед испытанием полимеров на людях еще предстоит решить некоторые проблемы, связанные с дизайном. Команда хочет поместить эти синтетические антитела в инъекционные устройства — так же, как EpiPen — но прямо сейчас наночастицы, вероятно, слишком велики. Итак, следующее препятствие — сделать их меньше и более способными перемещаться от места инъекции в мышце к окружающим тканям.

Но самая большая проблема — убедить финансирующие организации, что синтетические антитела должны быть на столе.По словам Ши, эти колебания понятны, поскольку на рынке нет ничего подобного этим наночастицам. «Это не проверено, поэтому в этом должен быть элемент веры», — говорит он.

Тем не менее, Ши и Ли верят в свое творение. По словам Ши, производство противоядия широкого спектра действия с наночастицами «технически намного менее сложно», чем с биологическими антителами, поэтому, если команда сможет привлечь инвесторов, он считает, что наночастицы могут стать «довольно дешевым противоядием».”

Другие тоже выходят из коробки. Благодаря притоку финансирования в последние несколько лет исследователи по всему миру пробуют всевозможные нетрадиционные подходы к средствам от укусов змей. Есть лаборатории, надеющиеся создать молекулы ДНК, известные как аптамеры, которые действуют как антитела. Другие обращаются к животным, таким как опоссумы, которые обладают естественным иммунитетом к ядам, в надежде превратить этот иммунитет в новые лекарства. По словам Кейсуэлла, вся эта работа ведет к поистине захватывающим технологическим разработкам.

Но все это не будет иметь значения, если не будет инвестиций в инфраструктуру и образование, — предупреждает Хамза. «Одно дело — иметь наркотик… Другое дело — доставить его в самые отдаленные уголки мира».

Его больше интересуют приложения для смартфонов, которые, например, могут сообщать людям в отдаленных районах, где находится ближайшее доступное противоядие. И такая простая вещь, как предоставление фермерам прочных ботинок с инструкциями о том, когда и почему их носить, может в первую очередь предотвратить бесчисленные укусы змей.

Ежегодно случаются миллионы укусов змей, и, безусловно, существует множество возможностей улучшить ситуацию — и все они требуют внимания, — говорит Кейсвелл. Это внимание наконец-то приходит. «Это своего рода случай, когда укус змеи случается раз в жизни», — говорит он.

Важные с медицинской точки зрения различия в составе змеиного яда обусловлены различными постгеномными механизмами

Значимость

Токсический состав змеиного яда варьируется между видами.Такое изменение может иметь серьезные медицинские последствия для лечения жертв укусов змеи. Изменчивость яда в значительной степени объясняется различиями в генах, кодирующих токсин, присутствующих в геноме или ядовитой железе змей. Здесь мы демонстрируем, что механизмы, влияющие на транскрипцию, трансляцию и посттрансляционную модификацию токсинов, также вносят значительный вклад в разнообразие белкового состава яда. Таким образом, вариабельность яда, наблюдаемая между родственными видами змей, является результатом сложного взаимодействия между множеством генетических и постгеномных факторов, действующих на гены токсинов.В конечном счете, это изменение приводит к значительным различиям в патологии и летальности, вызванной ядом, и может подорвать эффективность противоядия, используемого для лечения жертв змеиного укуса человека.

Abstract

Изменения в составе яда у змей являются повсеместным явлением и возникают как внутри, так и между видами. Вариации яда могут иметь серьезные последствия для жертв змеиных укусов, поскольку специфические антитела, содержащиеся в противоядиях, неэффективны против гетерологичных токсинов, содержащихся в различных ядах.Быстрая эволюционная экспансия различных семейств генов, кодирующих токсин, в разных клонах змей широко рассматривается как основная причина вариабельности яда. Однако эта точка зрения является упрощенной и игнорирует недостаточно изученное влияние, которое процессы, действующие на транскрипцию и трансляцию генов, могут иметь на продукцию протеома яда. Здесь мы оцениваем состав яда шести родственных змей-гадюк и сравниваем межвидовые изменения в количестве генов токсинов, их транскрипции в ядовитой железе и их трансляции в белки, секретируемые с ядом.Наши результаты показывают, что несколько уровней регуляции ответственны за создание различий в составе яда между родственными видами змей. Мы демонстрируем, что разные уровни транскрипции, трансляции и посттрансляционной модификации токсинов оказывают существенное влияние на полученную смесь белков яда. Примечательно, что эти процессы в разной степени действуют на разные паралоги токсинов, обнаруженные у разных змей, и поэтому, вероятно, так же важны, как события дупликации предковых генов для генерации различных по составу протеомов яда.Наши результаты показывают, что эти процессы также могут способствовать изменению токсичности змеиного яда, и мы демонстрируем, как эта изменчивость может подорвать лечение забытой тропической болезни — змеиного укуса.

Ядовитые системы представляют собой важные приспособления, которые во многих случаях независимо развивались в разных линиях животных (1). Из всех ядовитых животных змеи являются наиболее известными из-за их медицинского значения: ежегодно от укусов змей умирает до

человек, причем большинство из них населяют бедные сельские районы тропиков (2, 3).

Такое существенное бремя смертности жертв змеиных укусов удивительно, поскольку лечение противоядиями (иммуноглобулины от иммунизированных ядом лошадей / овец) может быть высокоэффективным для нейтрализации токсичных компонентов, присутствующих в змеином яде (4, 5). Однако эффективность этих методов лечения в основном ограничивается видами змей, яд которых использовался при производстве. Это ограничение возникает из-за того, что вариации в составе яда повсеместно встречаются на всех уровнях таксономии змей, включая межвидовые, внутривидовые и даже онтогенетические (6-9).Важно отметить, что масштабы этой вариации не просто отражаются таксономическим расстоянием (9⇓ – 11) и, следовательно, не могут быть легко предсказаны. Следствием вариации яда является то, что противоядия, применяемые против какого-либо конкретного вида змей, часто оказываются неэффективными при лечении укусов змей разными, даже близкородственными видами (5, 12, 13).

Змеиный яд используется для хищничества. В основном они состоят из белков и пептидов (обычно называемых токсинами), которые вызывают нейротоксические, гемотоксические и / или цитотоксические патологии у зараженной жертвы и человека.Обычно токсины кодируются относительно небольшим количеством (примерно 5–10) мультилокусных семейств генов, при этом каждое семейство способно продуцировать родственные изоформы, генерируемые событиями дупликации генов, происходящими в течение эволюционного времени (1, 14, 15). Модель эволюции генов рождения и смерти (16) часто используется как механизм, приводящий к возникновению паралогов генов яда, с доказательствами того, что естественный отбор, действующий на экспонированные на поверхности остатки полученных дубликатов генов, способствует субфункционализации / неофункционализации кодируемых белков (15, 17⇓ – 19).Результатом этих процессов является сложный набор токсинов, которые действуют синергетически, вызывая быструю смерть жертвы. Следовательно, была выдвинута гипотеза, что изменение состава яда является результатом адаптации в ответ на давление выбора диеты (1, 9, 11, 20).

Имеются некоторые свидетельства того, что эффекты на уровне генома, то есть наличие или отсутствие ключевых генов токсинов в геноме ядовитых змей, могут диктовать серьезные изменения в составе яда (21). Однако предположение о том, что присутствие или отсутствие паралогов токсиновых генов является причиной всех случаев наблюдаемой изменчивости яда, является чрезмерно упрощенным.В нескольких исследованиях предпринимались попытки изучить факторы, влияющие на транскрипцию токсинов из генов, содержащихся в геноме ядовитого животного, в белки, секретируемые в яде. Хотя некоторые исследования выявили соответствие между количеством транскриптов генов токсина и белков в системах яда змеи (22, 23), многие другие продемонстрировали, что гены токсина, обнаруженные в ядовитых железах, плохо коррелируют с составом секретируемого яда (7 , 24), предполагая, что некоторый уровень регуляторного контроля действует на трансляцию белка.Однако большинство исследований, как правило, сосредоточено на сравнении на уровне семейства токсинов с использованием одного вида, что может вводить в заблуждение, если механизмы, влияющие на трансляцию, по-разному действуют на паралоги токсинов и, следовательно, приводят к различным результатам у разных видов.

Здесь мы применяем интегрированный многовидовой подход, сочетающий молекулярные, протеомные и эволюционные методологии, чтобы тщательно исследовать механизмы, ответственные за генерацию яда у змей. Мы демонстрируем несоответствие между количеством геномных локусов, кодирующих гены токсинов, с количеством и количеством генов, транскрибируемых в ядовитой железе, и с количеством и распространенностью токсинов, транслируемых как функциональные белки.Мы обнаружили, что механизмы контроля транскрипции и трансляции, вероятно, играют решающую роль в генерации композиционно и функционально различных ядов, обнаруживаемых у родственных видов змей. В конечном итоге мы демонстрируем, что действие этих постгеномных процессов может ограничивать эффективность терапевтических противоядий в отношении видов змей.

Результаты и обсуждение

Для исследования механизмов, управляющих изменчивостью яда, мы выбрали родственную группу важных с медицинской точки зрения гадюк: четыре вида чешуекрылых гадюк ( Echis ocellatus , Echis coloratus , Echis pyramidum leakeyi и Echis carinatus sochureki ) и двух родственных видов из разных родов, гадюки ( Bitis arietans ) и сахарской рогатой гадюки ( Cerastes cerastes ) (рис.1). Эти виды были выбраны на основе их медицинского значения в Африке и наших предыдущих описаний межвидовых различий в составе яда, диетических предпочтениях и летальности добычи (12, 20, 25, 26). Мы использовали наши ранее сконструированные и собранные транскриптомы ядовитых желез для четырех видов Echis (26, 27) и подготовили транскриптомы ядовитых желез для B. arietans и C. cerastes , используя идентичные протоколы. Мы создали протеомы из яда, выделенного из каждого из этих видов (28), и использовали трансляции наборов транскриптомных данных для облегчения идентификации белков ( SI, приложение , рис.S1 – S6 и таблицы S1 – S6). Затем мы составили профили обилия генов и белков для семейств токсинов, идентифицированных в протеомах ядов большинства отобранных видов [металлопротеиназы змеиного яда (SVMP), сериновые протеазы (SP), лектины C-типа (CTL), фосфолипаза A ₂ s (PLA ₂ s), дезинтегрины (DIS), богатые цистеином секреторные белки (CRISP) и оксидазы l-аминокислот (LAAO)]. Эти профили были сопоставлены с филогенией видов, чтобы выявить значительные межвидовые различия в содержании генов и белков в течение эволюционного времени (рис.1).

Рис. 1.

Сложная взаимосвязь между составом змеиного яда на уровне гена и белка. ( A ) Сравнение транскрипции гена (транскрипции) в ядовитой железе и содержания белка (белка) в секретируемом яде отобранных видов. Процентное изменение от транскрипта к белку отображается на гистограммах для наглядности (подробности см. В приложении SI , рис. S7). Стрелки указывают на значительное увеличение или уменьшение количества транскриптомных (прозрачных) и протеомных (твердых) семейств токсинов в течение эволюционного времени (рассчитано парным двусторонним тестом t на представление токсинов между таксонами, обнаруженными внутри и вне каждого узла, P <0 .05). Филогения взята из ссылок. 20, 29 и 30). ( B ) Сравнения общего транскриптома ядовитой железы и обилия протеома яда, суммированные для всех паралогов генов, кодируемых каждым семейством токсинов для каждого вида. ( C ) Сравнение численности отдельных генных паралогов для каждого семейства токсинов для каждого вида. Сплошные линии обозначают линейные линии тренда (значения R ² : B , 0,83; C , 0,26), а для наглядности пунктирные линии обозначают одинаковое содержание генов и белков.

Высокое содержание SVMP в протеомах яда (> 50% всех токсинов) четырех видов Echis коррелирует с нашими предыдущими сообщениями о том, что эти токсины транскрибируются на самом высоком уровне в ядовитых железах (26). SVMP, наряду с SP, представляют собой большинство генов токсинов, транскрибируемых в ядовитых железах B. arietans и C. cerastes , и это также самые распространенные белки, секретируемые в их ядах. Однако количественное протеомное представление CTL в B.arietans и PLA ₂ s в C. cerastes было больше, чем предсказывали данные транскрипции гена (рис. 1 A ). Это несоответствие в транскриптомном и протеомном изобилии заметно велико у некоторых видов (например, B. arietans и E. p. Leakeyi ), но в значительной степени отсутствует у других (например, E. ocellatus и E. coloratus ). ) (Рис.1 A и SI Приложение , Рис. S7).

Иллюстрация этого сравнения в виде диаграмм разброса показывает разумную корреляцию между общей транскрипцией паралогов токсиновых генов, кодируемых каждым семейством генов, и их совокупным протеомным изобилием (рис.1 В ). Однако эта корреляция исчезает при анализе каждого паралога гена для каждого семейства токсинов в отдельности, демонстрируя, что множество высокотранскрибируемых генов токсина практически не проявляют протеомной репрезентативности, и наоборот (рис. 1 C ). Самыми яркими примерами являются SVMP: высокотранскрибируемый SVMP (24,49% всех токсинов) в ядовитой железе E. ocellatus имеет относительно низкое содержание яда (4,33%), что повторяется с паралогичным SVMP, обнаруженным в С.cerastes (8,73% транскриптома; 0,46% протеома). Напротив, другие токсины, кодируемые тем же семейством генов, демонстрируют противоположную картину: отдельные SVMP из E. p. leakeyi и E. c. sochureki обладают значительно большей протеомной, чем транскриптомной массой (14,83% и 9,83% протеома; 3,69% и 0,97% транскриптома, соответственно). Примечательно, что ни один из этих токсинов, обнаруженных у разных видов, не является гомологичным. Наши результаты демонстрируют, что различия в семействе интратоксинов между транскриптомом и протеомом у видов змей могут сильно влиять на состав токсинов, обнаруженных в змеином яде.Таким образом, механизмы, влияющие на трансляцию белков, по-видимому, способны по-разному действовать на паралоги токсинов в пределах одного семейства генов, а не подавлять или усиливать трансляцию всех генов токсинов, кодируемых одним семейством генов.

Чтобы лучше понять эволюционные шаги, лежащие в основе этого сложного взаимодействия между транскрипцией генов и секрецией белков змеиного яда, мы реконструировали филогении генов для каждого семейства токсинов, идентифицированных в протеомах яда (SVMP, SP, CTL, PLA ₂ , CRISP и LAAO) путем связывания данных транскриптома ядовитой железы с филогенетическим анализом.Поскольку релевантная информация о геноме отсутствовала, мы согласовали полученные деревья генов с ранее описанным деревом видов (20, 29, 30), чтобы реконструировать время событий дупликации генов и предсказать количество нетранскрибированных (или псевдогенных) локусов генов. Такие подходы к согласованию успешно использовались в других местах, в том числе с токсинами яда, для прогнозирования количества генов, размещенных в геноме, в отсутствие геномной информации (31–33). Чтобы определить, какие локусы транслируются в белки яда, мы картировали протеомное представление и количество каждого токсина на согласованных деревьях ( SI Приложение , рис.S8 – S14).

Сравнение количества геномных локусов, выведенных нашим анализом согласования, с количеством транскрибируемых генов (идентифицированных в транскриптомах ядовитых желез) и с количеством транслированных белков (идентифицированных в протеомах яда) выявило удивительно высокую картину избыточности генов ( Рис.2 и 3 ( A ). Процент геномных локусов, транскрибируемых как токсиновые гены в ядовитой железе, колеблется от 44,12 до 70,15% у шести видов, тогда как процент этих геномных локусов, транслируемых в секретируемые токсины яда, колеблется от 35.От 29 до 52,08% (рис.3 A ). Принимая во внимание, что эти результаты подчеркивают вероятное влияние того, что многие гены становятся псевдогенными, как это предсказано моделью эволюции генов рождения и смерти (16), они также убедительно указывают на то, что механизмы регулятивного контроля транскрипции и трансляции имеют большое влияние на производство секреции яда. Недавно было продемонстрировано, что микроРНК ядовитой железы влияют на трансляцию белков яда из генов, транскрибируемых в ядовитой железе (8), и их действие здесь также может быть частично ответственным за возникновение наблюдаемых вариаций яда.Однако наши данные показывают, что факторы, влияющие на транскрипцию геномных локусов в ядовитой железе, также могут играть важную роль в влиянии на состав яда.

Рис. 2.

Визуализация тепловой карты токсинов яда, демонстрирующая различные паттерны транскрипции и трансляции для гомологов и паралогов генов. На тепловой карте окрашены гены, предсказанные анализом согласования, те, которые транскрибируются в транскриптоме ядовитой железы, и те, которые транслируются как секретируемые белки, обнаруженные в яде.Зеленый означает присутствие, а красный — отсутствие. Слева от каждой тепловой карты представлена ​​топология дерева для: ( i ) основных клад, обнаруженных в семействах мультилокусных генов (SVMP, CTL, SP и PLA ₂ ) и ( ii ) гена с одним локусом. семьи (CRISP и LAAO). Гены упорядочены по филогенетическим кладам ( SI Приложение , рис. S8 – S14), при этом виды, от которых был извлечен каждый ген, обозначены разными цветами, отображаемыми в ключе.

Рис. 3.

Вариации локусов генов, транскрипции генов и трансляции генов в системе яда змеи.( A ) Сравнение видов. Данные отображаются в виде общего количества локусов генов, транскрибированных генов и транскрибированных генов для всех семейств токсинов яда каждого вида. ( B ) Сравнение семейств токсинов. Данные отображаются в виде среднего числа локусов генов на вид ( слева, ) и среднего процента этих генов, транскрибированных и транслируемых, суммированных для всех видов ( справа, ). Планки погрешностей представляют SEM. См. Также SI Приложение , рис.S15. ( C ) Изменения в составе токсинов, обнаруженных в ядовитой системе B. arietans . ( 1 ) Прогнозируемые гены токсина, которые не транскрибируются. ( 2 ) Ядовитая железа транскрибирует гены токсина. ( 3 ) Соответствующие токсины, обнаруженные в протеоме яда. ( 4 ) Протеолизированные белковые продукты, полученные из каждого белка. Токсины представлены узлами и их процентное содержание по размеру узла (шкала не применяется к части 1). Крестики указывают на то, что транскрибированные гены не транслируются.Оранжевый узел представляет собой предсказанный ген CRISP, который не был расшифрован.

Наш анализ также обнаруживает чрезвычайно вариабельный паттерн дифференциальной транскрипции, трансляции и относительной численности паралогов токсина на уровне семейства генов (рис. 2). Примечательно, что наиболее обширная вариация генов, кодирующих токсичные белки, была обнаружена в более крупных мультилокусных семействах генов, при этом для семейств генов с одним локусом обычно приближается соотношение геномных локусов к транскрибируемому гену к секретируемому белку яда 1: 1: 1 (рис.3 B и SI Приложение , рис. S15). Эти результаты, возможно, неудивительны, но они также отражают очевидное различие между описанными семействами патогенно важных токсинов (например, SVMP и SP) и так называемыми «вспомогательными» семействами токсинов (например, LAAO и CRISP) (15). Здесь мы демонстрируем, что эта дихотомия, по-видимому, простирается от способа и темпа эволюции семейства генов, отмеченных (15), до механизмов, управляющих транскрипцией и трансляцией токсина.

На сложность яда дополнительно влияет эффект посттрансляционных модификаций белка (34, 35).Среди отобранных видов мы обнаружили несколько экземпляров одного и того же токсина, идентифицированного в разных протеомных фракциях ( SI Приложение , Таблицы S1 – S6), что означает присутствие нескольких белковых продуктов в результате протеолиза ( SI Приложение , Рис. . S16). Эти наблюдения, вероятно, отражают ( i ) протеолитическое расщепление белков с одним геном, образующих множественные продукты (например, SVMP; ссылка 34) и ( ii ) расщепление мультимерных структур, которые могут кодироваться одним и тем же геном или разными генами. гены из одного или разных семейств токсинов (35).Наблюдались значительные межвидовые различия в количестве протеолизированных токсинов, начиная с трех генов в E. p. leakeyi производит шесть ядовитых белковых продуктов, из которых 13 образуют 36 в яде B. arietans ( SI Приложение , рис. S16 A ). Следовательно, обширная межвидовая изменчивость, наблюдаемая в отношении транскрипции генов и трансляции белков, также распространяется на протеолитическое расщепление токсинов яда. Мы также обнаружили обширные различия между различными семействами токсинов, при этом подавляющее большинство обнаружено в CTL (43%) и SVMP (38%).Каждый вид содержал в своем яде множественные протеолизированные токсины из этих семейств генов, за исключением CTL в C. cerastes ( SI Приложение , рис. S16 B ). Напротив, токсины PLA _2, или CRISP не показали протеолитического расщепления в каком-либо яде. Поскольку доказательства протеолиза, по-видимому, более обычны для одних семейств токсинов, чем для других, важность их вклада в смесь ядов, вероятно, внутренне связана с эволюцией каждого семейства генов и представленностью таких генов в геноме и яде. железа каждого вида.

Множественные уровни регуляции, воздействующие на производство яда, порождают удивительное разнообразие токсинового состава даже между близкородственными видами (рис. 1 и 3). Вариации в геномных локусах из-за дупликации или потери генов, кодирующих токсин, в течение эволюционного времени, вероятно, будут иметь большое влияние на генерацию изменчивости яда, особенно между таксономически разными группами змей, как видно здесь при сравнении Echis с B. arietans и C.cerastes (например, SI Приложение , рисунки S8, S9 и S12). Однако факторы, влияющие на транскрипцию этих генов, а затем на их трансляцию, явно влияют на смесь токсинов, присутствующих в этих секретах, в различной степени (рис. 3 C ), хотя действие этих механизмов кажется неизбирательным. Тем не менее, в результате вариаций в транскрипции генов, трансляции белков и протеолитическом процессинге секретируемый яд содержит совершенно другой состав токсинов, чем предсказывали наши анализы генома и транскриптом ядовитой железы (рис.3 C ), тем самым подчеркивая относительную важность этих процессов для генерации вариаций змеиного яда.

Важно отметить, что образование разновидности яда может иметь серьезные медицинские последствия, вызывая значительные различия в токсичности и патогенности различных ядов (Рис. 4 и SI Приложение , Таблица S7). Ранее мы не обнаружили существенной разницы между летальностью четырех ядов Echis для лабораторных мышей (12), и здесь мы демонстрируем, что все они обладают сопоставимой летальностью с ядом C.cerastes (рис.4 A ). Однако мы обнаружили, что яд B. arietans значительно более эффективен для мышей, чем любой из ядов Echis (рис. 4 A ). Напротив, яды Echis демонстрируют значительные межвидовые различия в их летальности по отношению к скорпионам ( i ), причем все, кроме E. coloratus , более эффективны, чем яд B. arietans для этого вида добычи ( 20) (рис.4 B ) и ( ii ) саранчи, на которую E.п. Яд leakeyi значительно более токсичен, чем яд других видов Echis и B. arietans (25) (рис. 4 C ). Здесь мы также описываем значительные различия в определенных патологиях, вызванных ядом, которые характерны для укусов гадюки: кровотечение и коагулопатия. Яды Echis демонстрируют значительные межвидовые различия в их способности вызывать кровотечение на мышиных моделях in vivo, хотя яды B. arietans и C.cerastes значительно более геморрагичен, чем Echis , за исключением E. coloratus (рис. 4 D ). Напротив, яды видов Echis обладают высокой прокоагулянтной способностью и способны свертывать 200 мкл плазмы человека и мыши с менее 0,6 мкг яда (рис. 4 E ). Исключением из этого наблюдения является яд E. coloratus , который является значительно менее прокоагулянтным, хотя это несоответствие заметно выше в плазме человека, чем в плазме мыши, что еще раз подчеркивает очевидную непредсказуемость таксон-специфической активности яда.Напротив, яды B. arietans и C. cerastes были неспособны вызывать свертывание крови даже в 1000 раз превышающей дозу, требуемую E . ocellatus яд (рис.4 E ).

Рис. 4.

Влияние вариации яда на вызванную ядом летальность и патогенность, а также нейтрализующую эффективность противоядия. Сравнение летальности in vivo (LD ₅₀ ) каждого яда для мышей ( A ), скорпионов ( B ) и саранчи ( C ), их геморрагия in vivo ( D ) и in vitro прокоагулянтная активность ( E ) и их нейтрализация E.ocellatus -моноспецифическое противоядие, EchiTAbG ( F ). Звездочки указывают на значительные различия ( P <0,05), обнаруженные между ядами; N.D. означает, что не определено; и Н.С. указывает на отсутствие существенной разницы. Планки погрешностей в A — C и F представляют 95% доверительные интервалы, а в D представляют SEM. Обратите внимание, что ядов B. arietans и C. cerastes не вызвали прокоагулянтных эффектов в самой высокой испытанной дозе (100 мкг) и что EchiTAbG был неэффективен в предотвращении летальности, вызванной E.c. sochureki , B. arietans и C. cerastes в максимальной дозе, разрешенной анализом ED ₅₀ (150 мкл). Части данных, представленных в A — C и F , воспроизведены из ссылок. 12, 20 и 25).

Описанные здесь вариации в летальности и патологии, вызванной ядом, имеют медицинские последствия, связанные с терапией противоядиями. Таким образом, противоядие EchiTAbG (произведенное из IgG овец, гипериммунизированных E.яд ocellatus ; исх. 4) одинаково эффективно нейтрализует смертельное действие яда E. ocellatus , E. coloratus и E. p. leakeyi in vivo (12). Эти результаты подчеркивают, что определенная степень вариации яда не делает моноспецифическое противоядие неэффективным до тех пор, пока присутствует достаточное количество общих токсинных эпитопов, обеспечивающих перекрестную реактивность антител против яда. Однако мы обнаружили, что противоядие EchiTAbG неэффективно для нейтрализации яда E.c. sochureki , B. arietans и C. cerastes на мышиной доклинической модели (рис. 4 F ). Во всех случаях максимальная доза противоядия, разрешенная в анализе, не способствовала предотвращению летальности, вызванной ядом. Результат для E. c. sochureki особенно примечателен тем, что общий состав яда этого вида похож на его сородичей (рис. 1), тем самым подчеркивая, что тонких вариаций внутри семейств токсинов достаточно, чтобы подорвать эффективность противоядия.Следовательно, неэффективность противоядия может быть результатом комбинации вариаций как геномных, так и постгеномных процессов. Важно отметить, что сильно изменчивая природа постгеномных процессов, по-разному воздействующих на паралоги генов, подчеркивает, почему прогнозирование перекрестной реактивной эффективности противоядия может быть чрезвычайно проблематичным.

Множественные уровни регуляции, действующие на токсины яда, приводят к существенным различиям между видами в составе белков яда и также могут, по крайней мере, частично отвечать за различия в токсичности ядов.В конечном итоге сочетание геномных и постгеномных процессов вызывает существенные вариации в составе яда, что делает разработку универсальной терапии змеиного укуса чрезвычайно проблематичной. Поэтому мы надеемся, что это исследование будет стимулировать дополнительные исследования для выяснения конкретных механизмов, контролирующих сложность протеома яда, и, таким образом, улучшит наше понимание того, как лучше лечить важное забытое тропическое заболевание — укус змеи.

Методы

Приложение SI, Материалы и методы SI содержит дополнительную информацию, касающуюся методологий, описанных ниже.

Транскриптомы ядовитых желез.

Транскриптомы ядовитой железы для B. arietans (Нигерия) и C. cerastes (Египет) были сконструированы с использованием протоколов, ранее описанных для E. ocellatus (Нигерия), E. p. leakeyi (Кения), E. coloratus (Египет) и E. c. sochureki (Объединенные Арабские Эмираты) (26, 27). Вкратце, библиотеки были сконструированы с использованием мРНК, выделенной из ядовитых желез, собранных из 10 особей каждого вида с использованием метода CloneMiner, с секвенированием ~ 1000 клонов с использованием секвенирования по Сэнгеру для каждой библиотеки.Полученные EST были собраны в контиги (предполагаемые генные продукты) и аннотированы, а их уровень транскрипции количественно определен, как описано ранее (26, 27). Затем каждый набор данных был подвергнут шести трансляциям кадров и использован в качестве справочной базы данных для облегчения протеомной идентификации.

Протеомы яда.

Белки из каждого неочищенного лиофилизированного яда (2 мг, экстрагированные у тех же людей, которые использовались для транскриптомики ядовитых желез) были разделены обращенно-фазовой ВЭЖХ с выделенными фракциями, подвергнутыми N-концевому секвенированию и определению молекулярной массы, как описано ранее (28).Относительное содержание (выраженное в процентах от общего количества белков яда) различных семейств белков рассчитывалось из отношения суммы площадей хроматографических пиков обращенной фазы (содержащих белки из того же семейства) к общей площади пики белка яда на хроматограмме с обращенной фазой. Относительный вклад различных белков, элюируемых в одной и той же хроматографической фракции, оценивали с помощью денситометрии гелей SDS-PAGE, окрашенных кумасси бриллиантовым синим, как описано ранее (28).

Эволюция токсинов.

Последовательности генов токсина, аннотированные как SVMP, PLA ₂ , CTL, SP, LAAO или CRISP в транскриптомах, были извлечены и проанализированы для реконструкции их эволюционной истории. Эти семейства генов были отобраны на основе результатов протеомного анализа, который выявил присутствие этих типов токсинов в яде большинства отобранных видов. Остальное семейство токсинов, идентифицированное и проанализированное, коротко кодирующие дезинтегрины (DIS), были исключены из филогенетического анализа из-за их очевидной конвергентной эволюции из SVMP (18, 36).Для каждого семейства токсинов неизбыточные нуклеотидные последовательности из каждого из шести транскриптомов сравнивали с опубликованными гомологами генов, выделенными из ядовитых систем других змей-гадюк, используя алгоритм MUSCLE (37). Филогенетический анализ для каждого семейства токсинов был выполнен путем включения оптимизированных моделей эволюции последовательностей ( SI Приложение , таблица S8) в MrBayes v3.2 (38). Деревья нуклеотидных генов были созданы в двух экземплярах с использованием четырех цепочек для 1 × 10 ⁷ поколений, выборки каждого 500-го цикла из цепочки и с использованием настроек по умолчанию в отношении приоров.Tracer v1.4 (39) использовался для оценки эффективных размеров выборки для всех параметров и для проверки точки сходимости (горения), при этом деревья, созданные до этой точки, отбрасывались. Полученные выравнивания последовательностей были отправлены в цифровой репозиторий Dryad, http://datadryad.org/ (doi: 10.5061 / dryad.1j292).

Сравнение генов и белков.

Протеомные совпадения с продуктами транскриптомных генов были наложены на сгенерированные генные деревья вместе с расчетами содержания белка.Мы применили следующие правила к данным: ( i ) Мы консервативно сохранили самую длинную нуклеотидную последовательность для каждого контига транскриптома и отбросили все другие варианты последовательности. Эти последовательности вряд ли представляют разные гены, а скорее являются результатом аллельной вариации (поскольку для создания библиотеки использовалось 10 образцов). Мы удалили эти последовательности, чтобы предотвратить искусственное раздутие числа генов, полученных в результате анализа согласования, описанного ниже. ( ii ) В тех случаях, когда разные контиги одного и того же вида проявляли монофильность и не приводили к различным протеомным совпадениям, мы объединили контиги и отбросили несовпадающие последовательности из-за избыточности последовательностей.( iii ) Последовательности из контигов, которые были немонофилетическими с другими контигами того же вида и не имели протеомного совпадения, были сохранены и аннотированы «без протеомного совпадения», что указывает на нетрансляцию транскрипта. ( iv ) Посттрансляционные модификации (т.е. протеолитическое расщепление) были назначены, когда множественные протеомные совпадения с одним и тем же кластером транскриптома были обнаружены в разных неперекрывающихся протеомных фракциях.

Согласование генов / видов дерева.

Мы согласовали полученные генные деревья с деревом видов, представленным на рис. 1, используя NOTUNG.v2.6 (31). Каждую кладу токсинов Echis / Bitis / Cerastes анализировали отдельно с использованием опции согласования, которая дает согласованное дерево, отображающее время дублирования и потери генов, а также прогнозируемое количество локусов генов. Поскольку NOTUNG позволяет согласовать деревья генов с деревьями небинарных видов (31), мы использовали эту опцию, когда поддержка клады в дереве генов показывала байесовскую апостериорную вероятность <0.95. Этот подход позволил согласовать узлы, которые не были надежно поддержаны в дереве генов, с деревом политомических видов. Мы использовали этот консервативный подход для смягчения генерации ложных событий дублирования генов, которые в противном случае были бы сгенерированы как артефакты неопределенности в дереве генов.

Функциональные исследования.

Те же образцы яда, которые использовались для протеомного анализа, были использованы для функциональной оценки. Все эксперименты на животных проводились с использованием стандартных протоколов, одобренных Ливерпульской школой тропической медицины Совета по защите животных и этике и Министерством внутренних дел Великобритании (лицензия No.40/3216, 40/3151, 40/3718). Исследования летальности in vivo на мышах (12) были проведены для расчета летальной дозы 50 (LD ₅₀ ; количество яда, которое убивает 50% инъецированных мышей) для яда B. arietans и C. cerastes . Мы использовали ту же модель на мышах для проверки эффективности моноспецифического противоядия E. ocellatus , EchiTAbG, при пятикратной нейтрализации яда LD ₅₀ для B. arietans и C. cerastes в эффективной дозе 50 ( ED ₅₀ ) (12).Обе серии экспериментов были проведены, как описано ранее, с использованием яда четырех видов Echis (12), при этом сравнения проводились с использованием 95% доверительных интервалов, полученных с помощью пробит-анализа (40). Значения LD ₅₀ летальности яда для скорпионов и саранчи были воспроизведены из наших более ранних работ (20, 25). Эксперименты с модифицированной минимальной геморрагической дозой (МГД) (41) были предприняты для сравнения геморрагической активности каждого яда. Дозы яда в десять микрограммов вводили внутрикожно в кожу спины группам анестезированных мышей, и размер поражения кожи измеряли через 24 часа.Средний диаметр каждого поражения сравнивали с использованием парных двусторонних тестов t с пороговым значением P , равным 0,05. Прокоагулянтную активность каждого яда определяли с помощью анализа минимальной дозы коагулянта (MCD-P) (41). Различные дозы яда инкубировали с 200 мкл плазмы человека или мыши (Sigma) при 37 ° C и записывали время свертывания. Время свертывания 60 с рассчитывали путем построения графика зависимости времени свертывания от дозы яда, а статистическое сравнение различных ядов проводили с использованием регрессионного анализа полученных линий с порогом значения P , равным 0.05.

Благодарности

Мы благодарим Пола Роули (Ливерпульская школа тропической медицины) и Тима Бута [Центр экологической биоинформатики Совета по исследованиям окружающей среды (NERC)] за их помощь в этом исследовании. Эта работа финансировалась NERC UK Research Studenthip NER / S / A / 2006/14086 и Postdoctoral Research Fellowship NE / J018678 / 1 (в NRC), доступ к Центру молекулярной генетики NERC в Эдинбургском университете от гранта MGF150 (в WW ), грант Leverhulme Trust Grant F / 00174 / I (W.W. and RAH), Национальный центр по замене, доработке и сокращению животных в исследовательских студенческих программах NC / K500288 / 1 (RAH), Ministerio de Ciencia é Innovación (в настоящее время Ministerio de Economía y Competitividad), Мадрид Грант BFU2010-17373 и грант Generalitat Valenciana PROMETEO / 2010/005 (JJC).

Сноски

• Вклад авторов: N.R.C., W.W. и R.A.H. спланированное исследование; N.R.C., S.C.W., D.A.N.C., F.M.S.B., S.I.K., D.P., L.S., J.J.C., и Р.А.Х. проведенное исследование; N.R.C., W.W., J.J.C. и R.A.H. проанализированные данные; и N.R.C. написал газету.

• Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

• Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

• Размещение данных: Выравнивания последовательностей, описанные в этой статье, депонированы в цифровом хранилище Dryad, http://datadryad.org (doi: 10.5061 / dryad.1j292).

• Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1405484111/-/DCSupplemental.

Доступно бесплатно в Интернете через опцию открытого доступа PNAS.

Ученые теперь могут производить змеиный яд в лаборатории, и это хорошо.

Он включает в себя доение змеиного яда вручную и введение его лошадям или другим животным в небольших дозах, чтобы вызвать иммунный ответ. Кровь животного берется и очищается для получения антител, действующих против яда.

Производство противоядия таким способом может оказаться грязным, не говоря уже об опасности.Этот процесс подвержен ошибкам, трудоемок, а готовая сыворотка может вызвать серьезные побочные эффекты.

Эксперты давно призывают к поиску более эффективных способов лечения укусов змей, от которых в день умирают около 200 человек.

Теперь, наконец, ученые применяют исследования стволовых клеток и картирование генома к этой области исследований, на которую давно не обращают внимания. Они надеются, что это принесет производство противоядия в 21 век и в конечном итоге спасет тысячи, если не сотни тысяч, жизней каждый год.

Исследователи из Нидерландов с помощью стволовых клеток в лаборатории создали железы кораллового мыса и восьми других видов змей, производящие яд. Команда объявила в четверг, что токсины, производимые миниатюрными трехмерными копиями змеиных желез, практически идентичны змеиному яду.

Параллельно с этим ученые в Индии секвенировали геном индийской кобры, , одной из «большой четверки» змей страны, которые ответственны за большинство из 50 000 смертей от укусов змей, которые Индия умирает за год.

«Они действительно продвинули игру», — сказал Ник Каммак, глава группы по укусу змей в британской благотворительной организации медицинских исследований Wellcome. «Это масштабные разработки, потому что они вводят науку 2020 года в область, которой пренебрегали».

От рака к змеиному яду

Ханс Клеверс, главный исследователь Института биологии развития и исследования стволовых клеток в Утрехте, никогда не ожидал, что сможет использовать свою лабораторию для производства змеиного яда.

Десять лет назад он изобрел технику создания человеческих органоидов — миниатюрных органов, сделанных из стволовых клеток отдельных пациентов.Они позволили врачам безопасно тестировать конкретные эффекты лекарств вне организма, что произвело революцию и персонализировало такие области, как лечение рака.

Так почему он решил культивировать железу из змеиного яда?

Кливерс сказал, что это, по сути, прихоть трех аспирантов, работающих в его лаборатории, которым надоело воспроизводить мышиные и человеческие почки, печень и кишечник. «Я думаю, они сели и спросили себя, какое самое культовое животное мы можем вывести? Не человека или мышь.Они сказали, что это должна быть змея. Ядовитая железа змеи.

«Они предполагали, что у змей будут стволовые клетки так же, как стволовые клетки у мышей и людей, но никто никогда не исследовал это», — сказал Клеверс. Исследователи обнаружили, что они смогли взять крошечный кусок ткани змеи , , содержащий стволовые клетки, и вырастить его в чашке с тем же фактором роста, который они использовали для органоидов человека, хотя и при более низкой температуре, чтобы создать ядовитые железы.И они обнаружили, что эти змеиные органоиды — крошечные шарики шириной всего один миллиметр — производят те же токсины, что и змеиный яд.

«Откройте их, и у вас будет много яда. Насколько мы можем судить, он идентичен. Мы сравнили его напрямую с ядом того же вида змей, и мы находим точно такие же компоненты», — сказал Клеверс. который был автором статьи, опубликованной в журнале Cell на прошлой неделе .

Команда сравнила созданный в лаборатории яд с реальным на генетическом уровне и с точки зрения функции, обнаружив, что мышечные клетки перестают работать при воздействии их синтетического яда.

Клетки и ДНК, а не лошади

Имеющиеся в настоящее время противоядия, производимые на лошадях, а не на людях, вызывают относительно высокий уровень побочных реакций, которые могут быть легкими, такими как сыпь и зуд, или более серьезными, такими как анафилаксия. К тому же это дорогое удовольствие. По оценкам Wellcome, один флакон противоядия стоит 160 долларов, а для полного курса обычно требуется несколько флаконов.

Даже если люди, которые в этом нуждаются, могут себе это позволить — большинство жертв змеиных укусов живут в сельских районах Азии и Африки — по данным Wellcome, в мире имеется менее половины необходимых запасов противоядия. Plus Противоядия были разработаны только для 60% ядовитых змей в мире.

В этом контексте новое исследование может иметь далеко идущие последствия, позволяя ученым создать биобанк органоидов змеиной железы из 600 или около того видов ядовитых змей, которые можно было бы использовать для производства неограниченного количества змеиного яда в лаборатории. Умные.

«Следующим шагом будет использование всех этих знаний и начало исследования новых противоядий, основанных на более молекулярном подходе», — сказал Клеверс.

Для создания противоядия можно использовать генетическую информацию и технологию органоидов, чтобы сделать определенные компоненты яда, которые причиняют наибольший вред, и из них вырабатывать моноклональные антитела, имитирующие иммунную систему организма, для борьбы с ядом, уже существующий метод используется в иммунотерапии при лечении рака и других заболеваний.

«Это отличный новый способ работы с ядом с точки зрения разработки новых методов лечения и разработки противоядия. За змеями очень трудно ухаживать», — сказал Каммак, не участвовавший в исследовании.

Кливерс сказал, что его лаборатория теперь планирует производить органоиды ядовитых желез из 50 самых ядовитых животных в мире, и они поделятся этим биобанком с исследователями по всему миру. На данный момент Клеверс сказал, что они могут производить органоиды по одному в неделю.

Но производство противоядия — это не та область, в которую фармацевтические компании традиционно стремились инвестировать, Клеверс сказал

Участники кампании часто описывают змеиные укусы как скрытый кризис здоровья, когда змеиные укусы убивают больше людей, чем рак простаты и холера по всему миру, сказал Каммак.

«В страдающих странах нет денег. Не стоит недооценивать, сколько людей умирает. Акулы убивают около 20 в год. Змеи убивают 100 000 или 150 000», — сказал Клеверс.

«По сути, я исследователь рака, и меня потрясла разница в инвестициях в исследования рака и это исследование».

Venom — это сложный коктейль

Одной из проблем при создании синтетического противоядия является абсолютная сложность того, как змея выводит из строя свою добычу. Его яд содержит несколько разных компонентов, оказывающих разное действие.

Исследователи из Индии секвенировали геном индийской кобры в попытке расшифровать яд.

Опубликовано в журнале Nature Genetics ранее в этом месяце. , — это наиболее полный собранный геном змеи, содержащий генетический рецепт змеиного яда, устанавливающий связь между токсинами змеи и генами, которые их кодируют. Это непростой коктейль — команда определила 19 генов из 139 генов токсинов как ответственные за причинение вреда людям.

«Это первый раз, когда очень важная с медицинской точки зрения змея была нанесена на карту с такой детализацией», — сказал Сомасекар Сешагири, президент SciGenom Research Foundation, некоммерческого исследовательского центра в Индии.